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证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下,应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素,如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时,应当进行确认或验证。必要时,还应当经药品监督管理部门批准。第一百四十三条清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后,应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证,确保其能够达到预期结果。第一百四十五条企业应当制定验证总计划,以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。:..第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定,确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案,并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施,并有记录。确认或验证工作完成后,应当写出报告,并经审核、批准。确认或验证的结果和结论(包括评价和建议)应当有记录并存档。第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。基本要求:符合药品生产要求;环境最大限度降低污染风险;整洁的生产环境;对厂房适当维护;有适当的照明、温湿度和通风;防止昆虫或其他动物进入;防止未经批准人员进入;保存竣工图纸。其中空气净化系统关注:设计能力与生产区域相匹配;净化级别与生产品种/剂型相适宜;注意应设置独立空调净化系统的要求;气流组织和流向;回风及排风的区域或房间;需要进行排风处理的区域或房间;新风口、排风口的位置及防止回风口倒灌的措施;净化的效果是否达到设计要求;系统清洁消毒方法和措施。常见缺陷:布局原则不合理;人流和物流走向不合理;设备维修或生产运转时对生产区污染;设计施工质量粗糙;生产辅助间不齐全;取样间的净化级别与物料生产环境级别不一致;五防措施不到位;产尘或污染大的房间排风等处理不当;验证资料收集不齐全。0801企业的生产环境应整洁;厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成:..缺陷举例:锅炉房的煤场未固定区域,易导致粉尘飞扬。生产区位于主导风的下风侧。阴沟未密闭或加防护网。0901厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。缺陷举例:设备安装空间的洁净级别不符。一更无空调系统送风。0902同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。缺陷举例:把房间设计成为人员、物料进出的通道。洁净区内物料通道与污物出口未分开。1001厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。缺陷举例:灭蝇灯挂的位置不合适。排风扇等无纱窗或百叶等防昆虫设施。1101洁净室(区)的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。缺陷举例:部分排水、排气(汽)管道未密封,也未采取液封等装置。洁净区各种管道与内表面交接部位未密封。1102洁净室(区)的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施,以减少灰尘积聚和便于清洁。缺陷举例:部分砖混结构的旧厂房将墙壁与地面的交界处改造成弧形,但重新出现了两个边角死角,更易造成尘粒的累积。1103中药生产的非洁净厂房地面、墙壁、天棚等内表面应平整,易于清洁,不易脱落,无霉迹。缺陷举例::..1201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料,便于生产操作,避免差错和交叉污染。缺陷举例:生产批量与实际生产操作间的面积不匹配。1202中药材炮制中的蒸、炒、炙、煅等厂房应与其生产规模相适应,并有良好的通风、除尘、除烟、降温等设施。缺陷举例:拣选无除尘,蒸煮无排湿等。1203中药材、中药饮片的提取、浓缩等厂房应与其生产规模相适应,并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施。缺陷举例:无排风设施。1204净选药材的厂房应设拣选工作台,工作台表面应平整、不易产生脱落物。1205净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施。缺陷举例:净选的厂房无排风扇或排风扇未安装沙网或百叶。采用未经处理的木制拣选台。1207贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品,避免差错和交叉污染。缺陷举例:物料两个或多个批号混放,特别是外购的原辅料、包装材料。*1209中药材的库房应分别设置原料库与净料库,毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。贵细药材由企业自定。净药材,是指拣选后的药材,还是清洗后的药材?应该是准备投料的药材。1301洁净室(区)内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应易于清洁。:..管道为铁质未进行防锈处理。灯具与顶棚交接处存在缝隙。空调回风口为固定方式,不易拆卸,无法清洗。电线套管为螺纹式。*1501进入洁净室(区)的空气必须净化,并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。1502洁净室(区)空气的微生物数和尘粒数应定期监测,监测结果应记录存档。洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。百级洁净区的尘埃粒子数、沉降菌的铺碟数与其他区域不同,企业往往忽视。1504洁净室(区)的净化空气如可循环使用,应采取有效措施避免污染和交叉污染。缺陷举例:可循环使用的净化空气在回到空调系统前的处理方法未经过验证。*1505产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理不能避免交叉污染时,其空气净化系统不得利用回风。缺陷举例:直排的房间无防倒灌装置。1506空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。缺陷举例:洁净度发生偏移时,未对空调系统进行系统评估;未对产品进行风险评估。日常监测频次、记录与文件规定不符合;测试参数无示意图;参数测试布点与GB不一致等。消毒剂周期的制定与验证确认的周期不吻合。清洁剂残留未进行验证。*1601洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。要举一反三,洁净区与非洁净区相通为违反该条款。:..邻房间(区域)之间的静压差应符合规定,应有指示压差的装置,并记录压差。缺陷举例:压差指示装置安装位置不正确,高低端错接。所选用的压差指示装置的量程偏大或者偏小,无法准确指示静压差。压差指示装置安装位置不对,没有气流关系的位置也安装了压差指示装置。静压差不符合规定。有些静压差过高,说明回风有问题。1603空气洁净度等级相同的区域内,产尘量大的操作室应保持相对负压。缺陷举例:缺少压差指示装置,或压差低于5Pa。2401厂房必要时应有防尘及捕尘设施。7002生产中应有防止尘埃产生和扩散的措施。捕尘、直排、相对负压。部分企业在产尘量大的房间设有捕尘设施,但没有送回风系统,在停止捕尘时,房间成为死角。注意现场操作人员的动作易产生尘埃。1605用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭,有良好的通风、除尘等设施,人员、物料进出及生产操作应参照洁净室(区)管理。要达到密闭、通风要求,生产车间的安装应和洁净厂房一样,只是没有过滤器和温湿度控制。1701洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时,温度应控制在18-26℃,相对湿度应控制在45%-65%。*1801洁净室(区)的水池、地漏不得对药品产生污染,100级洁净室(区)内不得设置地漏。缺陷举例:有的企业洗衣间在洗衣时将地漏盖打开排水。1901不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员和物料出入,应有防止:..*190210,000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越空气洁净度较低级别区域。缺陷举例:穿越的时候无相应的缓冲设施或缓冲间。*1903洁净室(区)与非洁净室(区)之间应设置缓冲设施,洁净室(区)人流、物流走向应合理。缓冲设施的使用要正确。物料进入通过传递窗往往不能有效地防止污染。用验证的方法清洁物料。非无菌进入无菌更应重视。2301中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。缺陷举例:在同一建筑内,且人流、物流未完全分开。前处理生产的除湿设施的出口在制剂生产空调系统的新风口附近。前处理生产与制剂生产的地下部分管道(排污、冷凝水等)未完全分开。2402中药材的筛选、切制、粉碎等生产操作的厂房应安装捕尘设施。2501与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理,符合生产要求。缺陷举例:使用点未安装终端过滤装置;过滤器的材质不符。2601仓储区应保持清洁和干燥,应安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制应符合储存要求,按规定定期监测。缺陷举例:无除湿设施或未及时开启。未设置需进行微生物检验物料取样的取样间或取样车。:..如不在取样室取样,取样时应有防止污染和交叉污染的措施。缺陷举例:未对取样环境进行定期检测和验证。*2701根据药品生产工艺要求,洁净室(区)内设置的称量室或备料室,空气洁净度等级应与生产要求一致,应有捕尘和防止交叉污染的措施。有的企业认为称量间不利用回风可以代替捕尘设施,有些有捕尘设施但达不到效果。缺陷举例:回风全排无过滤设施和防倒灌措施。称量室或备料室无压力差指示装置,不呈负压或负压未达到5Pa。2801质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开。生产车间设置的中间产品检验室,往往与质量管理部门的实验室相混淆。有些企业是质量管理部门管理的,有些是生产车间管理的。2802生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行。缺陷举例:不少企业QC无菌检查室和微生物限度检查室共用人、物流。2901有特殊要求的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内,应有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响的设施。缺陷举例:天平无防振垫,红外无除湿等。基本要求:设备符合药品生产要求;建立规程,保存操作记录;建立设备档案,保存文件和记录。常见缺陷::..设备的日常维护不到位;计量管理相关文件不完善,自行校准无可信标准;工艺用水安装现场监督检查不力,各种资料不完善;未制定水质分析警戒线和未进行年度分析。3101设备的设计、选型、安装应符合生产要求,应易于清洗、消毒或灭菌,应便于生产操作和维修、保养,应能防止差错和减少污染。缺陷举例:设备档案中缺设备选型论证报告。设备选型论证报告中未提出设备的工艺参数、技术要求等选择设备的依据。部分产尘量大时的设备无自身除尘设施。设备安装在回风口位置。设备安装未考虑有效清洁和防止污染。3201与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀,不与药品发生化学变化或吸附药品。缺陷举例:设备档案中无材质证明,或材质与该设备生产的个别品种中的成分发生化学反应。3205生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具;使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施。3207与中药材、中药饮片直接接触的工具、容器表面应整洁、易清洗消毒、不易产生脱落物。缺陷举例:采用木制容器。3208设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。缺陷举例:无润滑剂、冷却剂的相关资料。:..与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。在管道上用箭头表示流向,用中文标明管内物料名称。注意应包括空气净化系统新风管、送风管、回风管。管道、设备涂色建议:不锈钢、非金属的管道及设备不涂色,即为本色;设备或管道保温层外有铝皮(或不锈钢皮)进行铠装时不涂色;其余管道颜色建议采用绿色-水,红色-蒸汽,浅蓝色-空气或氧气,白色-真空,黑色-其他液体,紫色-酸,粉红色-碱。(原国家医药管理局1988年11月29日发布的《医药工业设备及管路涂色的规定》)缺陷举例:标志太小或太少,不醒目。*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。缺陷举例:无材质证明。预处理设施活性炭过滤器无清洗、消毒装置,机械过滤器无反清洗装置。送水前过滤器未制定清洗、灭菌方法、周期,或未执行。贮罐未安装疏水性过滤器,或孔径不符合要求,或未制定清洗、消毒、更换周期。。*3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀,管道的设计和安装应避免死角、盲管,应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。缺陷举例:无材质证明。存在死角、盲管。水系统的管道布局图与实际的管道安装不一致。:..标准。缺陷举例:未制定水质警戒线。无水系统循环取样示意图,现场标识不完善。现场无水质监测的试验条件(试剂、仪器)。各文件关于工艺用水监测的频次规定不一致。管路钝化不当,造成水质电导率超标。3501用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等,其适用范围和精密度应符合生产和检验要求,应有明显的合格标志,应定期校验。缺陷举例:部分生产、检验现场未配置需要的计量器具,或配置的计量器具使用范围、精密度不适应。计量器具未有效管理。计量检查注意:建立计量保证体系;?委托检定资质;?建立量值溯源体系;?分类管理办法符合要求;?合格标志;?计量档案完整;?降级使用的记录和标志;?检定不合格计量器具控制管理;?不合格计量器具报废处理和记录。3601生产设备应有明显的状态标志。缺陷举例:设备的运行、清洁状态标志未固定悬挂方式。3604非无菌药品的干燥设备进风口应有过滤装置,出风口应有防止空气倒流:..缺陷举例:无此装置。清洁SOP对过滤装置的清洁、检查周期、方法、频次未作规定。3701生产、检验设备应有使用、维修、保养记录,并由专人管理。缺陷举例:设备运行记录不完善。设备运行出现偏差未进行偏差处理及说明。3702生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度,应设专人专柜保管。缺陷举例:无专门生产模具管理程序。未专人、上锁管理。确认与验证*5701企业应有验证总计划,进行药品生产验证,应根据验证对象建立验证小组,提出验证项目,制定验证方案,并组织实施。缺陷举例:验证方案中内容制定不当设备验证方案中缺选型论证及设备的预确认;清洁验证中验证品种的选择不当;清洁验证中活性物质的残留浓度的计算方法选择不当;清洁验证中采取的检验方法非法定方法且未经过验证等。*5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。生产工艺规程应该是经工艺验证确认以后正式颁发执行的。缺陷举例:设备重要部位的变更未进行再验证。:..如主要原辅材料的变更、生产工艺的变更等未经过相应的再验证。验证文件中,未对消毒周期进行验证。工艺用水系统验证报告中,对消毒方式无明示性结论。无水质的年度统计趋势分析。空气净化系统洁净度部分测试项目原始记录不全:如沉降菌测试记录无房间编号、培养时间、培养温度、每皿菌落数、平均菌落数等。设备清洗验证未对所有品种进行分析评价,新增品种未做验证和评价,残留量标准确定不合理。生产一定周期后,应进行再验证。缺陷举例:中药制剂对前处理及提取工序未做验证。复认证的验证?6001验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存,验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。缺陷举例:验证文件无系统的编号,可追溯性差。