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MIF介导信号通路及其功能研究综述.doc

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MIF介导信号通路及其功能研究综述.doc

上传人:小博士 2016/12/28 文件大小:49 KB

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MIF介导信号通路及其功能研究综述.doc

文档介绍

文档介绍:MIF 介导信号通路及其功能研究综述【摘要】:巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF) 是一类具有独特结构的多效免疫调节细胞因子, 具有类似趋化因子的功能。自 1966 年被发现以来,MIF 在人体内的功能, 尤其是它在固有免疫、免疫细胞招募和炎症反应等方面有了很多的研究进展。虽然名字被称为巨噬细胞迁移抑制因子, 但其实 MIF 还具有促炎症反应, 促进细胞定向迁移, 拮抗糖皮质激素, 抑制细胞凋亡, 促进其他促炎因子释放等功能。因此与多种具有炎症反应过程的疾病如动脉粥样硬化、自身免疫病、癌症和代谢性疾病等相关。本文就 MI F 的分子通路、功能、相关疾病及临床应用等方面的研究进展进行综述。【作者单位】: 北京大学医学部; 北京大学医学部基础医学院生理学与病理生理学系; 【关键词】: 巨噬细胞迁移抑制因子信号通路动脉粥样硬化自身免疫病癌症【基金】:国家自然科学基金(81000053) 国家基础科学人才培养基金(J1030831/J0108) 资助课题巨噬细胞迁移抑制因子( macrophage migrationinhibitory factor , MIF) 是第一个被发现的具有多效炎性介质功能的细胞因子,同时也是重要的内分泌激素,具有变位酶和氧化还原酶两大酶活性。 MI F 预先合成储存于胞质中,可由免疫细胞如单核/ 巨噬细胞、 B 细胞、 T 细胞,以及非免疫细胞如内皮细胞、上皮细胞、内分泌细胞、血管平滑肌细胞等合成; 甚至在下丘脑- 垂体- 肾上腺皮质轴中都有储存,以便在信号刺激时快速释放。 MIF 的产生释放受多种因素调节,包括细菌代谢产物、增殖信号、低氧、其他炎性因子(如 IFN- γ 、 TNF-α 、糖皮质激素等)。 MIF 无论是在胞内或者胞外都具有相应的功能,在正常情况下 MIF 的血清浓度为 2~ 10ng/ml ,且有昼夜波动现象。 MIF 具有独特的分子结构,与其他促炎因子有很大不同,仅在拓扑结构上与 D- 多巴***变位酶同源。 Lue 等( 2002) 发现 MIF 的功能性分子为同源三聚体,其单体为 12. 5kD ,具有 2个α 螺旋和 6个β 折叠。在 MIF 单体中,氨基酸片段 50~ 68与 86~ 102 最为重要,二者都属于β 折叠区,其中第 57~ 60 位氨基酸为氧化还原活性中心位点。当上述两个 MIF 片段突变或被特异性受体阻断时,相应的 MIF 酶活性降低, 其诱导炎性因子释放的能力下降。一、 MIF 介导的信号通路 MIF 作为多功能的趋化因子,其可在胞内和胞外发挥相应的功能。因此, MIF 既可作为信号分子作用于其他细胞,又可通过自分泌和旁分泌的形式进行自体调节和微环境调节。 MIF 通过与 CX C 家族、 CD74 等受体结合,通过与 AKT 、 AMPK 、ERK 等受体通路介导,发挥相应的作用。(一) MIF 的相关受体与 MIF 相关的受体分子有 CXC 趋化因子受体家族的 CXC R2、 CXC R4和 CXC R 7 ,以及 CD74 和 CD44 。这些受体并不是孤立的,而是以受体复合物的形式(图 1) 结合 MIF ,传递信号。受体复合物包括 CXC R 2/CD74 复合物和 CXC R 4/ CD74 复合物。 CD74 是在 MHCII 型抗原传递蛋白中起固定抗原肽作用的跨膜糖蛋白,无胞内活性部分,需与 CD44 构成复合物才能完成信号的转导; CD44 无磷酸酶活性, MIF 与 CD74/CD44 复合物结合后,使得其丝氨酸磷酸化, 激活 Src 酪氨酸激酶通路,介导信号传递。不同的细胞系表达受体类型不同。单核细胞表面主要表达 CXC R 2;T 细胞表面主要表达 CXC R 4; 白细胞表面主要表达 CXC R2 和 CXC R 4 。以上的这些受体均是 G 蛋白偶联受体。胞外的 MIF 只有在 CXC R2 存在的情况下,才能完成对白细胞的招募。 MIF 具有伪 LR 结构,因此可模拟 EL R 结构来代替相应 CXCLs 的功能,与 CXC R 2 受体结合。研究证实, CXC R 2 可介导 MIF 的炎性趋化作用,以及动脉粥样硬化等疾病发生。 CXC R 4与 AKT 信号通路相关。 MIF 通过受体介导的信号传导不仅与质膜型受体( plasma membrane receptor) 有关,而且最新研究表明与内吞型受体( endocytosis of the ligated recep-tor) 也有很大关系。在三种主要的内吞型受体中,与 MIF 相关的属于格蛋白依赖型受体,与 LDL 胞吞机制有相似之处。 MIF