文档介绍：肉毒毒素中毒的诊断和治疗
靳令经,潘丽珍,王琳,万新华
1. 同济大学附属同济医院神经内科,上海 200065
2. 中国医学科学院北京协和医院神经内科,北京 100730
原文请见:靳令经, 潘丽珍, 王琳, 等. 肉毒毒素中毒的诊断和治疗[J]. 神经病学与神经康复学, 2016, 12(4):173-180.
肉毒毒素(botulinum neurotoxin,BoNT)是由肉毒梭状芽胞杆菌在缺氧条件下产生的一种细菌外毒素,属于神经毒素,是已知最致命的物质之一。自20世纪80年代首次将BoNT成功应用于斜视的治疗后,其应用范围日益广泛,目前已涉及神经科、消化科、泌尿科、美容整形科和康复医学科等多个学科领域,并有研究尝试将其应用于疼痛、腺体过度分泌、雷诺综合征和抑郁症等疾病的治疗。BoNT中毒是由过量BoNT所导致的一种具有致命可能性的神经瘫痪性疾病,严重时可累及呼吸肌引起呼吸衰竭,若未能得到及时的诊断和治疗,死亡率可高达50%~60%。
1 BoNT及BoNT中毒的流行病学
BoNT及BoNT中毒的定义
根据不同的BoNT抗原性,目前已知BoNT包括8种血清型(A~H),其中A、B和E型以及F、G和H型(罕见)可引起人类中毒,而C和D型可引起动物中毒。值得注意的是,A~G血清型BoNT均可导致灵长类动物发生吸入性BoNT中毒,因此当达到一定剂量时,各种血清型BoNT均有可能导致人类中毒。
BoNT是一种相对分子质量为150 kD的大分子蛋白,由50 kD的轻链以及100 kD的重链所组成。最初合成的毒素是无活性的单链,通过蛋白酶的修饰作用,组成一个由二硫键连接的活性双链。BoNT进入生物体内后,其重链与神经末梢突触前膜表面的特异性受体结合,通过内吞作用进入细胞质,致使毒素的二硫键断裂,轻链与重链分开;轻链是一种锌钛链内切酶,可以水解可溶性N-乙基马来酰亚胺-敏感因子附着蛋白受体(soluble N-ethyl-maleimide-sensitive factor attachment protein receptor,SNARE)复合体,影响突触囊泡与突触前膜的融合及神经递质的释放。SNARE复合体包含3种蛋白成分:突触囊泡相关膜蛋白(vesicle-associated membrane protein,VAMP)、突触融合蛋白1(syntaxin 1,SYX1)和突触小体相关蛋白25(synaptosomal-associated protein of 25 kD,SNAP-25)。不同血清型的BoNT,其水解的目标蛋白亦不相同:其中A和E型作用于SNAP-25,B、D、G和F型水解VAMP,C型可水解SYX1和SNAP-25。这些蛋白一旦被BoNT水解,含有乙酰胆碱等神经递质的囊泡释放就会受到抑制,从而导致神经-肌肉信号传递障碍,出现肌肉收缩无力。在经过一段时间后,随着原始神经肌肉接头处神经递质传递功能的恢复,肌肉的主动收缩功能也逐渐恢复。
BoNT中毒是由于接触过量BoNT所致,但目前尚无引起人类中毒的准确剂量。基于动物实验的结果,估计A型BoNT的人类半数致死量(按人体体质量为70 kg进行计算):~ μg,~ μg,口服途径时约为70 μg。