文档介绍：化药六类固体仿制制剂研发流程
相关法规介绍
《药品注册管理办法》(局令第28号)规定:
第十二条仿制药申请,是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请;但是生物制品按照新药申请的程序申报。
第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种,应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。
第七十七条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查,并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查,现场抽取连续生产的3批样品,送药品检验所检验。
针对法规提出的要求,研发工作主要体现以下几个重点:
对被仿制药品,即参比制剂的选择提出要求
由第七十四条规定可知, 研发仿制药品,需要首先选择确定被仿制药品,即参比制剂。
一般应首先选择进口注册国内上市的原研制剂,因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究, 安全性、有效性得到确认, 进口时对人种差异也进行了研究。
所以,选择参比制剂是非常重要的。
强调了对比研究,是判断两者质量是否一致的重要方法之一
仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全性、有效性,仿制药则通过与上市产品即参比制剂的对比性研究,证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性,来桥接上市药品的安全性、有效性。
仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品。选准参比制剂,全面分析参比制剂,确定研究达成的目标,进而确定自身的工艺处方及质量标准。以保证,自制仿制品可以完全替代参比制剂,并且可以按照国家相关法规要求,实现大生产的可行性和稳定性。
强化工艺验证,确保大生产能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品
小试研究、中试放大是大生产可行性的基础,工艺的优化与中试放大是从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节,是工艺能否工业化的关键,同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进,制备工艺的不断优化,通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。
工艺验证的目的是模拟生产规模,按照生产工艺能否生产出质量均一恒定的产品,通过工艺验证, 能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品,保证工艺的一致性。
研发仿制药品,小试研究、中试放大仅仅是基础研究工作,重点关注的是经过生产规模的药品,是否可以做到安全性、有效性、质量可控性。
增加批准前生产现场的检查
这样的审批程序可解决以往的申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端,同时保证申报工艺的大生产可行性,质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关,才能拿到药品批准文号,加强了监管力度,体现了仿制药的过程控制理念。
这就对工艺研发人员提出了更高的要求,即所有的研发工艺都必须在实际的生产设备上,可以恒定持续的重现,同时小试研发阶段的研究工作,必须结合生产设备与环境,开展针对性的研发工作,而不能脱离生产实际情况,开展小试研发工作。
文献的汇总
工艺文献的总结
1) 原料药合成工艺文献
初步了解合成该原料药广泛采用的工艺,为原料药杂质谱的分析,提供初步的资料。
2) 原料药晶形文献
根据药物溶解度和生物膜通透性,可将化学药物按生物药剂学分析系统(BCS)分类:
1类高溶解度-高通透性药物
2类低溶解度-高通透性药物
3类高溶解度-低通透性药物
4类低溶解度-低通透性药物不适合做固体制剂
针对上述2、3类原料药,其不同晶形可能影响原料药在体内的溶解度与通透性,进而影响原料药在体内的生物利用度与生物等效性。
不同晶形的原料药在自然条件下存在的稳定性不相同,可导致制剂工艺中发生晶形转变等情况。产生的后果:a 转变后的晶形生产的制剂,影响原料药在体内的生物利用度与生物等效性。B 转变后的晶形,侵犯晶形专利。例如:硫酸氢氯吡格雷片。
不同晶形的原料药可表现出不同的物理和机械性质,包括吸湿性、片剂制粒后的粒子形状、密度、粒子流动相和可压缩性,进而影响片剂的生产工艺。
不同晶形的原料药在自然条件下存在的稳定性不相同,可导致生产的制剂在稳定性试验中出现异常。
3)原料药的稳定性文献
了解原料药在温、光、湿、氧的自然条件下,稳定性情况。可以为制剂工艺的选择与开展,提供前期的参考。