文档介绍：慢性肾功能衰竭同型半胱氨酸发病机理治疗
在慢性肾功能衰竭患者中,心血管疾病(CVD)的发生率较普通人群高10-20倍
,是常见的并发症和主要死因之一[1]。终末期肾衰(ESRD)患者CVD的高发原因仅用
一些传统的危险因素如:高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、继发性甲
状旁腺功能亢进等是很难完全解释,现已发现还存在另一些非传统致病因素,如高
同型半胱氨酸(Hcy)血症等[2]。CRF患者普遍存在高Hcy血症,其发生率是正常人
的33倍[3],血浆Hcy每增加1μmol/L,%[4],心血管
事件(CVE)的危险性就增加6%[5]。高Hcy血症已被广泛认为是引起动脉粥样硬化
,增加CVE的独立危险因素[1-13]。
Hcy又称高半胱氨酸,是一种含硫氨基酸,不属于组成蛋白质的20种氨基酸,
体内不能合成,只能于蛋氨酸的分解代谢。正常人体内游离Hcy很少,一般是
以蛋白结合形式存在,前者占20%,后者与清蛋白结合,占70-80%。
Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物,在体内由甲硫氨酸转***后生成,有两种途
径。再***化途径:约有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下,以维生素B12为辅因子
,以N5-***四氢叶酸为***供体,发生再***化,重新合成蛋氨酸。这一反应中
的***供体(N-5***四氢叶酸)是由N-5,10-亚***四氢叶酸还原酶(MTHFR)作
用于N-5,10-亚***四氢叶酸形成的。
转硫途径:另外约50%的Hcy经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α***丁酸,此过
程需维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶和甲硫氨酸合成酶参与。
正常人体内Hcy含量很少。多种原因可引起Hcy在体内的蓄积,主要涉及到遗传
、营养、药物及肾功能等因素[3]。
近年来发现MTHFR基因C677T存在多态性,且这种多态性可导致酶活性的降低,
影响叶酸的活化,从而导致血Hcy水平的升高。TT型患者的血浆Hcy水平显著高于C
C型患者。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶的基因发生突变也可能
会导致高Hcy血症的发生。
摄入的B6、B12、叶酸等维生素不足会造成获得性Hcy代谢障碍。因为维生素B
6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的辅酶,当体内维生素B6缺乏,会使这两种
酶的合成发生障碍,继而引起Hcy在体内的积蓄;维生素B12是N5-CH3-FH4转***酶
的辅酶,而N5-***四氢叶酸则是体内***的间接供体,两者的缺乏使N5-CH3-FH4
上的***不能转移,阻碍蛋氨酸的再生成,同时造成Hcy的蓄积。
、疾病因素
应用某些药物如抗肿瘤药物氨甲喋呤及利尿药等、某些疾病如硬皮病和慢性肾
功能不全等均能使血浆Hcy浓度增高。
肾脏本身是引起高Hcy血症的重要原因之一。肾脏在Hcy的代谢清除中发挥了关
键的作用,正常人每天产生约15-20mmol的Hcy,其中大部分在细胞内分解代谢,只
,通过肾脏的摄取和代谢,血浆中70%的Hcy得到
清除。另外,Hcy代谢有关的酶如胱硫醚β合成酶、***转移酶、MTHFR等均存在于
肾组织内。肾功能受损时,这些酶缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻,致血中
Hcy累积[3]。肾功能是一项决定血循环中Hcy含量的重要指标,血肌酐值并不能精
确的反映肾功能衰竭的真实程度,但有研究[4]表明,Hcy水平甚至比血肌酐水平更
能反映肾功能的程度。Hcy与年龄正相关,而肾功能与年龄负相关。
***作用
研究显示Hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物,产生羟自
由基、过氧化氢等氧自由基,促使脂质过氧化发生;引起蛋白质损伤,酶、受体功
能障碍,以及诱导产生应激蛋白,清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受
到抑制,内皮依赖性血管舒张因子(EDRF)产生减少,生物活性下降,使内皮依赖
性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变,干扰纤溶酶原激活物的结合位
点。改变内皮细胞基因表达[5],诱导细胞凋亡。
、心肌平滑肌细胞增生
Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖[6]。在体外实验中,Hcy诱导血管平滑肌
细胞增殖,刺激血管平滑肌合成和分泌胶原,促进氧自由基生成,并通过信号传导
方式,干扰血管平滑肌细胞的正常功能,导致动脉舒张功能障碍。
实验[7]发现体外培养的SD乳鼠心肌细胞经Hcy刺激后,细胞DNA合成和细胞蛋
白质含量均明显增加,并呈剂量