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察受试药物对学****记忆功能(de)影响,并观察“阳虚”(de)病理模型是合理(de).“××止痛消肿贴膏”与“××液”同为四类药,在功能主治中都有消肿止痛、活血化瘀作用,针对“活血化瘀”功效,两家申报单位都提供了试验资料,前者(de)化瘀试验是观察大鼠尾根部被重物击打致急性挫伤(de)消肿作用,而后者则观察对肾上腺素、冰水致血瘀大鼠(de)改善血液流变学作用,显然,前者对化瘀作用(de)观察,更能反映受试药物(de)、主要指标与次要指标(de)关系问题:就指标设计而言,针对主症(de)主要药效学指标应该做深做透,而与主症相关性较差(de):××酊是一个治疗牙痛(de)外用酊剂,镇痛应是其主要药效,申报单位做了三个镇痛试验,除常规(de)热板、扭体外,仅增做了一项豚鼠齿龈电刺激镇痛试验,这对于评价受试药物(de)药效,尚显不足,——牙痛酊,在镇痛试验设计中采用了大鼠齿髓电刺激,,针对病因(de)指标往往较针对症状(de)指标更有说服力,例如::..同样治疗痴呆(de)药物,××总甙(二类)所做指标为:对小鼠学****记忆(de)影响、对乙醇诱导小鼠记忆再现缺失(de)保护作用、对亚***钠引起(de)小鼠记忆巩固障碍(de)影响、对氢化可(de)松致肾阳虚小鼠学****记忆功能(de)影响、对局灶性脑缺血-再灌注痴呆大鼠学****记忆障碍(de)影响、对神经细胞凋亡作用(de)影响等,××胶囊(三类)所做指标为:利用自然衰老大鼠模型、双侧颈总动脉结扎致痴呆大鼠模型,除考察其对空间学****记忆功能(de)影响外,观察了海马CA1区锥体细胞层神经元减少情况,神经营养因子3(NT3)、神经生长因子(NGF)及其受体TrkA表达情况;研究受试药物对兴奋性氨基酸注射致基底前脑胆碱能神经元损毁大鼠(de)空间及被动回避学****记忆功能(de)影响;对D-半乳糖注射所致小鼠脑老化模型(de)学****记忆能力(de)影响,并测定脑组织中过氧化脂质含量;,后者在针对病因(de)(de)药物——××胶囊(三类)因主要选择针对症状(de)指标,如学****记忆等,在上会评审时因其治疗功效不被认可,、中医证、西医病都无合适(de)病理模型(de)问题:对于这些无合适病理模型(de)新药药效学试验,只能采用相关(de)药效指标来进行判断,这在西药(de)新药筛选、研究、开发过程中也是常有(de),如抗癫痫病药,动物无癫痫病模型,但癫痫病往往伴有惊厥,故多数抗癫痫药都是从抗惊厥药中进行筛选出来(de),有抗癫痫作用(de)药物,均有抗惊厥作用,有抗惊厥作用(de)药物,可能具有抗癫痫病(de)、防治性用药和治疗性用药问题:一般药效学研究中常用防治性给药方式观察药效,而临床大多为治疗性给药,因此对有些病种如单用防治性给药方式观察药效,则很有可能要求做治疗性给药(de)“××颗粒”:处方为老中医经验方,功效为清热解毒,(包括厌氧菌,痤疮丙酸杆菌等)、抗炎试验、对雌激素(de)影响等,从试验设计看基本合理,因为动物无痤疮病,,还有一些治疗痔疮(de)新药,同样由于动物无痔疮这一病症,其药效学试验也无法造成痔疮模型,所以也只能找一些相关(de)指标如抗炎、镇痛、止血、抗菌(局部溃疡模型)作用来进行试验,也基本认可.:..,病理切片,微循环试验血液流态等(de)观察,往往缺乏量化、至少是半量化(de):××胶囊中(de)大鼠慢性萎缩性胃炎,其胃粘膜病理形态观察仅有照片及文字性描述,××酊药效试验设计了一项对黑色素杆菌致豚鼠齿龈炎(de)治疗作用,此模型基本合理,但仅以肉眼观察齿龈炎(de)病变情况,病理检查仅选4/8样本,且缺乏量化可比性(de)、对照设置不合理不合理问题:例如:××胶囊治疗慢性盆腔炎,其药效学试验“对苯酚胶浆致大鼠子宫内膜炎、附件炎(de)影响”是其关键指标,观察了血液流变学、子宫卵巢脏器系数、输卵管畅通率、子宫卵巢(de)病理检查等,但申报资料未设空白对照(或假手术对照),故难于判断模型是否成功,、试验设计中动物选择(de)问题存在主要药效学试验中未选择两种不同动物或两种不同方法进行试验(de):××颗粒(de)功能为益气固摄、养血止血,用于脾虚失摄,(de)试验,(de)主要药效之一,但只进行一种动物离体子宫平滑肌试验不能很好地说明问题,、剂量设计中(de)问题:在预试验中可经等效剂量(de)计算选择合适(de)剂量,由于动物与人之间对药物(de)敏感性不完全一致,如试验中在更小(de)剂量或更大(de)剂量时产生明显药效也是可以(de),但必须在资料中说明,并要求临床进行Ⅱ期临床来选择合适(de)、二类新药,基本上没有临床用药依据,临床用药剂量应根据药效学试验剂量来推断,有些资料根据文献报道来确定临床使用剂量,不可取,应以受试物(de)试验结果来确定.:..有效部位提取物,其拟临床人用量为600mg/日,按人70kg体重计算,,其明显有效剂量为300mg/kg,按体表面积折算,拟临床人用量应在56mg/kg左右,所以其临床剂量(de)设计是极不合理(de).11、实验方法描述不详(de)问题:这种情况给评价试验方法(de):用腺嘌呤拌食喂饲大鼠制备慢性肾衰模型,没有说明如何保证每只大鼠食入量(de)一致,没有给出实验各组动物发病率及病情是否一致(de)检测结果,有(de)没有详细(de)说明测定方法,有(de)给药方法、途径没有表述等等.(二)、药理学资料14、15、16号1、目前对急毒试验(de)看法(1)LD50测定存在明显(de)不足:动物消耗量大,获得(de)信息有限,测得(de)LD50值并不精确;(2)从新药安全性评价角度来讲,需要(de)不是精确(de)LD50值,而是更多(de)(人用药品注册技术要求国际协调会议)三方已主张不采用LD50测定(de)方法;2、国际上急毒性试验(de)主要要求原则上:用尽可能少(de)动物获得尽可能多(de):只需提供近似致死量(最大耐受量)和详细观察记录中毒记录;方法上:最大耐受量试验,固定剂量法、近似致死量法;3、长期毒性试验是保证临床用药安全(de)关键▲长期毒性试验是判断一个候选药物是否有进一步开发(de)价值、通过权衡利弊能否过渡到临床(de)重要依据之一.▲长期毒性试验应在药理学试验(药效,药代,一般药理,急性毒性试验)之后进行;试验设计应由药学、药理、毒理、临床研究人员,、长毒试验常见问题:..低剂量等于或低于药效学(de)有效剂量,未找到安全剂量;②高剂量设计过低而未找到毒性剂量;主要原因:①药效学与毒理学试验分离,互不交流;②不考虑有效剂量与毒性剂量之间(de)关系,认为毒性高剂量做到相当于人临床剂量(de)50倍就可以了.③由于中药大多数是提取物,剂量难以加大;④、中药(de)毒性试验(de)给药时间问题在充分考虑其特殊性(de)前提下,应根据临床用药(de)实际情况并结合主治(适应证)(de)特点来定,具体要求我国已基本参照ICH,:★临床用药期为1周内者,免长期毒性试验;★2周内者,应为4周.★2-4周者,应为13周.★4周以上者,大鼠应为26周,.★对需长期批复应用(de)药物,应做最长试验周期(de)长期毒性试验.★对功能主治有若干项(de),应按临床最长疗程(de)功能主治来确定长毒给药时间;★对一些慢性病(de)治疗药,应根据疾病临床实际所需疗程按最长试验周期提供长期毒性资料.★为加快申报速度减少浪费,鼓励在长毒试验进行至与Ⅱ期临床试验疗程相等(de)给药时间时提交申报资料:..(de)问题▲一、二类药及含有毒性药材、非法定药材或有十八反、十九畏类中药,应做两种动物(啮齿类和非啮齿类)(de)长毒试验,试验周期应为临床疗程(de)3~4倍▲有小毒(de)药材应注意用量不能超过药典用量▲凡在近年来发现所研制(de)药材(原料)有毒性作用或在复方中含有有毒成分(de)均按毒性药材处理例如:广防己、青木香等药材,(de)药味,然后在原有毒理学试验(de)基础上,增加另外一种敏感动物(de)长毒试验;在长毒试验中,增加反映肾脏毒性(肾小管损害)(de)较灵敏(de)检测指标;长毒试验给药周期至少三个月(并注意致癌观察).7、毒理学实验结果(de)分析和探讨◆分析目(de):数据变化是否与受试药有关;以确定无毒反应剂量、毒性反应剂量及安全剂量范围.◆申报资料中对实验结果不分析、分析不合理;都将返回意见要求进行补充.◆差异(de)生物学意义与统计学意义(de)关系:没有统计学意义不等于没有生物意义;:综合分析,、毒理申报资料中(de)共性问题◆试验设计欠合理(不符合前面讲述(de)原则),最主要在剂量、时间和结果分析上◆每组动物数不够,试验中期、给药结束、恢复期结束应有足够(de)统计样本数◆试验设计在时间上缺乏合理(de)预见性,脱离临床指导原则中有关疗效评价(de)时限要求:..药效试验中(de)阳性结果,在大剂量、长期给药给药(de)情况下动物却是另一种表现(大多是没有反应),难以相信试验(de)科学性◆Rat雌、雄(de)(de)摄食量和体重合并统计,,随时间(de)延长,如6个月时间,雄性大鼠体重可达500g,雌性大鼠200g多也属正常,如合并统计会造成标准差很大;摄食量也一样,结果性别差异(de)现象被掩盖.◆病理报告书由本实验室出具,(de)从业人员出具.◆申报后,遇到工艺路线改动时,工艺是否合理是按处方(de)功能主治,最大限度地体现活性“有效性成份”,制剂(de)最终目(de)是供临床更好使用,片面追求药学方面(de)而轻视生物学方面(de)做法是错误(de).应注重工艺改进与整体疗效(de)关系.◆不能简单写引用×××书×××文献,应说明理由.◆打印错误,核对错误,不会接受这种理由.◆三、临床方面(de)常见问题(一)文献综述和中医理论论证3号资料,20号资料1、一些建议◆尽可能(de)查阅资料,查全查透◆最好引用最新(de)、有权威性(de)文献◆文献一定要正确指出来源和出处◆引用(de)文献应注明各年代(de)版本,因版本不同,剂量和用法可能不同◆引用国家标准(de)最好附上该标准(de)复印件◆流行病学(de)调研可参考西医(de)病(de)调研报告◆治疗西医(de)病和中医(de)证都要在综述资料中表述出来,中、西医结合起来写◆病因应阐述清楚,如咳嗽(de)病因是什么◆儿童用药最好引用儿童疾病(de)报道文献,引用***(de)不妥:..三类药,应考虑尽量缩短用药时间,提供解毒措施综述一开始不要下结论性意见,如效果如何好,能治什么病等◆应结合临床特点,写出不良反应◆外用药,尤其是脐疗药,要考虑中医理论(de)经络学说2、二类药(de)方解各种文献报道,无论牵强还是附会,尽量写入文献综述,最好成提供相关(de)药效、毒理方面(de):升麻治疗更年期综合症,需要引用国外(de)、三类药(de)方解方解不拘一格,注重流派,自圆其说即可,、经典方做成五类文献中要引入已有研究(de)佐证,从临床、药理角度阐述,:用清热解毒药治疗脑出血,两者之间(de)关系要有相应(de)基础研究数据和结果(de)支持.(二)临床方案设计中应注意(de)问题21号资料1、试验目设计要注意(de)问题:在主要试验目(de)基础上附带考察一至二个次要试验目(de),则扩大了试验(de)观察领域,获得到更多(de)(de)试验目(de):在治疗肥胖性脂肪肝(de)同时,还可以观察相关联(de)高脂血症以及该药(de)减肥效应;在观察抗癌中药(de)同时,观察其增效减毒,提高生存质量(de)、多领域试验效应(de)全面观察,不但展示了临床试验(de)层次和水准,也扩大了药物(de)、诊断标准设定时要注意(de)问题①诊断标准(de)要求是公认、权威(de)标准,要写明出处.:..②西医疾病为主治对象.③如同一中医疾病涉及到(de)中医病名较多,要选择国家行业或教科书规定(de)标准病名.④中医证候是千变万化(de),要根据处方功效主治拟定,不要照抄.⑤以单纯中医证候表述(de)四类改剂型中药,应尽可能对相关联(de)(de)西医病种,可按中医证候进行观察(目前特定对于四类改剂型品种).3、阳性药物对照采用有国家标准(de)药物作为试验药(de),、剂量-反映对照强调在一、二类药中使用,因这两类药无传统(de)-反映对照可以分析不同服药剂量与疗效、不良反应之间(de)关系,,当不同剂量组之间疗效有差异时,可以选择疗效较好(de)剂量组;组间疗效无差异时,则选择剂量较低及毒副作用较小(de)、合并用药情况设计正确实施合并用药(de)试验设计,可以为申报单位带来更多(de)(de)同时,观察部分合并使用西药降糖药(de),并减少西药用量及毒副作用(de),还可以作为西药(de)、随访方案设计作为慢性疾病本身(de)治疗,(de),不随访者多表述为“可用于…”;经过一个冬春随访者可表述为“主治…”.总之,本着实事求是(de)原则,资料做到什么程度,给与恰当其份(de)评价.(三)临床研究技术要求常见问题分析22号资料:..1、Ⅰ期临床试验⑴受试对象常见问题年龄超出了18-50岁范围男女例数相差较多或均为男性未