1 / 4
文档名称:

肾胺酶的生物学功能及在肿瘤中的研究进展.pdf

格式:pdf   大小:947KB   页数:4页
下载后只包含 1 个 PDF 格式的文档,没有任何的图纸或源代码,查看文件列表

如果您已付费下载过本站文档,您可以点这里二次下载

分享

预览

肾胺酶的生物学功能及在肿瘤中的研究进展.pdf

上传人:qvuv398013 2024/3/27 文件大小:947 KB

下载得到文件列表

肾胺酶的生物学功能及在肿瘤中的研究进展.pdf

相关文档

文档介绍

文档介绍:该【肾胺酶的生物学功能及在肿瘤中的研究进展 】是由【qvuv398013】上传分享,文档一共【4】页,该文档可以免费在线阅读,需要了解更多关于【肾胺酶的生物学功能及在肿瘤中的研究进展 】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。:..*综述*《癌症进展》2023年7月第21卷第13期1400ONCOLOGYPROGRESS,,△△肾***酶的生物学功能及在肿瘤中的研究进展侯彩琼1,刘爽1,王月霞2,吴晓林1,2#1佳木斯大学基础医学院,黑龙江佳木斯1540072江苏大学附属上海市第八人民医院中心实验室,上海2002350摘要::肾***酶(RNLS)是一种在肾脏组织中高表达并参与儿茶酚***代谢的蛋白。自发现以来,RNLS的生物学结构、酶活性、作用机制、与病理生理状态的关系及潜在治疗作用已取得实质性研究进展。随着研究的不断深入,RNLS的多种生物学功能及其促进肿瘤细胞生长的作用越来越受到关注,为了更好地了解RNLS在不同肿瘤中的功能和作用机制,本文就RNLS的生物学功能及其在肿瘤中的研究进展进行综述,以期为肿瘤的临床治疗提供新思路。关键词::肾***酶;肿瘤;信号通路中图分类号::RR730文献标志码::Adoi::.1672-***酶(renalase,RNLS)作为一种***氧化酶,裂解,SP裂解后RNLS以正常结构行使酶催化功具有代谢儿茶酚***、降低血压、保护组织免受缺血能,调节血压[4,13-14]。然而有研究者应用人血清对损伤以及抗炎等功能,对心血管疾病具有预防作RNLS进行质谱分析发现,RNLS具有完整的氨基用。此外,RNLS还是一种细胞因子,可调控多种末端,因此推测RNLS可能不裂解SP,其通过非常肿瘤细胞的生物学行为。RNLS作为一种关键因规途径分泌并发挥生物学功能[15]。研究证实,细胞子已被证实与肿瘤细胞的增殖能力相关,并促进膜钙ATP酶4b(plasmamembranecalcium-transport-肿瘤的发生发展。本文就RNLS的生物学功能及ingATPase4b,PMCA4b)是RNLS重要的蛋白结合其在肿瘤中的研究进展进行综述,以期为肿瘤的受体,SP的关键作用可能是特异性识别PMCA4b,临床治疗提供新思路。以介导细胞信号转导[13-14,16]。PMCA4b是一种低容11RNLS的结构量、可局部调节钙浓度的细胞膜蛋白,在多种组织[1]中被RNLS特异性结合后参与细胞信号转导[16-17]。Xu等于2005年采用哺乳动物基因采集项目寻找含有信号肽(signalpeptide,SP)序列、不包括22RNLS的生物学功能跨膜结构域、与已知蛋白序列同源性﹤20%的特研究表明,RNLS具有酶催化功能[1,18]。在酶促定编码蛋白时,发现了一个在肾脏中高表达的基反应实验中,β-还原型烟酰***腺嘌呤二核苷酸(β-re-因谱,其可编码由342个氨基酸组成的蛋白质,鉴ducednicotinamideadeninedinucleotide,β-NADH)定并将其命名为RNLS[2-3]。RNLS位于染色体作为RNLS的氧化底物,,具有10个外显子,长度约为408429bp,应,生成β-烟酰***腺嘌呤二核苷酸(β-reduced1nic-分子量约为38kD[4-8]。起初认为RNLS主要来源于otinamideadeninedinucleotide,β-NAD)+,导致血管肾脏,随着研究的不断深入,发现心肌、肝脏及周围舒张,从而达到降低血压及抗氧化的作用[3,6-7,19]。神经甚至骨骼肌中也能检测到RNLS的表达[9]。RNLS由肾脏分泌到血液中,以3~5μg/ml的浓度RNLS的一级结构与单***氧化酶类似,包含1参与儿茶酚***代谢,通过调节交感神经张力控制个黄素腺嘌呤二核苷酸(flavineadenosinedinucleo-血压[7-8,20]。正常情况下,RNLS处于静息状态,被突tide,FAD)结合区,起初发现FAD可能会改变然增加的儿茶酚***或血压升高激活后,通过负反RNLS的催化活性,因此认为RNLS是一种含FAD馈调节机制代谢儿茶酚***,降低血压,而儿茶酚***的***氧化酶[10-11]。人类RNLS包括7种亚型除可以激活RNLS外,还可以促进RNLS的合成和(hRenalase1~7),其中hRenalase1稳定表达并几乎分泌[21]。具有RNLS的所有生物学功能[12]。hRenalase1的RNLS可以通过减少氧化应激反应保护组织器氨基末端含有1个SP、1个FAD结合域和1个***氧官免受缺血再灌注损伤[22]。因缺氧诱导因子(hy-化酶结构域,SP重叠在FAD结合域的上方,RNLSpoxia-induciblefactor,HIF)-1α诱导的RNLS对心肌可由SP通过经典的分泌途径(即内质网和高尔基缺血/再灌注小鼠模型有保护作用,应用小干扰体途径)介导分泌,并且SP在分泌过程中被切割、RNA(smallinterferingRNA,siRNA)敲低RNLS可△基金项目:国家自然科学基金(82000967);徐汇区医学科研项目(SHXH202102)#通信作者(correspondingauthor),邮箱:wuxiaolin999@:..ONCOLOGYPROGRESS,,导致心脏质中,其在胰腺导管腺癌组织中的表达水平较正缺血,最终发展为心肌坏死,采用RNLS重组蛋白常胰腺组织高2~3倍,在晚期胰腺导管腺癌组织中可使去甲肾上腺素水平下降,提示RNLS通过代谢表达更高[8,41,45],因此在胰腺导管腺癌中,RNLS可过量的去甲肾上腺素减轻心肌缺血/再灌注引起的以作为一个预测指标评估患者的生存优势[43]。心脏损伤,从而起到心脏保护作用[23-25]。RNLS信号转导抑制剂可缩小异种移植模型小鼠RNLS还具有抗炎作用,Lee等[26]研究发现,在的肿瘤体积,导致肿瘤细胞凋亡和细胞周期停急性肾损伤情况下,应用RNLS预处理会减少浸润滞。抑制RNLS的表达还会显著降低细胞周期调组织中性粒细胞数量。有研究发现,在多种器官节因子p21的表达,导致细胞周期停滞,引起肿瘤受损的动物模型中,RNLS可以有效抑制活性氧细胞凋亡[46]。有趣的是,研究发现,RNLS与信号(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生,为其在纤维转导及转录激活因子3(signaltransductionandacti-化心肌炎中作用的研究提供了新方向[27-29]。此外,vatoroftranscription3,STAT3)之间存在一个正反研究发现,RNLS可能是新型冠状病毒肺炎筛查的馈调节途径[17]。在RNLS高表达的胰腺癌细胞中,良好生物标志物,可通过发挥抗炎作用保护组织STAT3磷酸化水平增加,抑制RNLS的表达后与器官,因此可用于评估新型冠状病毒肺炎的严STAT3磷酸化水平降低,STAT3异常磷酸化会破坏重程度[26,30-31],但临床和实验数据有限,并未确定机体的免疫功能,促进肿瘤发生发展。此外RNLSRNLS抗炎的作用机制。通过与PMCA4b结合引起信号级联反应,进一步激RNLS还与脂质代谢相关,对调节心血管系统活STAT3磷酸化途径,促进胰腺癌细胞存活[41,46-47]。具有重要作用[32-33]。Zhou等[32]研究发现,脂质代谢33..22RNLS与乳腺癌紊乱可引起RNLS表达上调,在小鼠模型中敲除载RNLS参与乳腺癌的发生发展。研究显示,脂蛋白E(apolipoproteinE,APOE)基因可导致脂肪RNLS在正常乳腺组织上皮细胞和基质细胞中表组织中RNLS基因表达上调,猜测RNLS可能受达水平较低,但在乳腺癌组织中表达增加,并且在APOE调控。不同分子分型乳腺癌中表达水平不同,其在浸润RNLS的单核苷酸多态性(singlenucleotide性乳腺癌和雌激素受体(estrogenreceptor,ER)阳polymorphism,SNP)对心血管和肾脏系统疾病有影性乳腺癌中高表达,且在ER阳性乳腺癌中表达水响,可增加心脏代谢紊乱疾病的发生风险[34]。其中平更高[48]。RNLS似乎可以为肿瘤细胞营造一个RNLS的功能性错义多态性rs2296545(Glu37Asp)突“小生境”,RNLS与PMCA4b结合可激活促分裂原变处于RNLS的FAD结合域,可干扰RNLS的活性,活化的蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,使其对NADH的亲和力降低,导致儿茶酚***代谢受MAPK)信号通路,促进肿瘤细胞生长[25,49]。MAPK阻,引起心血管疾病并发症[35]。位于5'侧翼区信号转导通路主要包括STAT3、胞外信号调节激酶(rs2576178)和外显子/内含子边界(rs10887800)的(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)、p38SNP会导致RNLS表达降低,且与高血压及糖尿病MAPK和蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB,又称相关[36-37]。RNLS的SNP可增加冠心病患者心肌肥AKT)[17]。研究表明,磷酸化ERK1/2(phosphorylat-厚、心室功能障碍和缺血的易感性[38]。edERK1/2,p-ERK1/2)在ER阳性乳腺癌中高表RNLS还具有另一种与上述相悖的非酶促功能,达,与ER表达呈正相关,且RNLS与p-ERK1/2的即作为一种细胞因子,作用于肿瘤细胞,促进肿瘤生免疫荧光强度呈正相关,说明RNLS可能通过激活长[29,39]。肿瘤细胞出现后可能会重新调整机体代谢p-ERK1/2促进ER高表达及乳腺癌细胞增殖,更重程序,以满足肿瘤细胞日益增长的能量需求[40]。Guo要的是,通过抑制ERK可消除RNLS对肿瘤细胞等[41]通过定量聚合酶链反应(quantitativepoly-的保护[10,48]。60%~70%的乳腺癌ER呈阳性,因此merasechainreaction,qPCR)筛选人互补DNARNLS可作为ER阳性乳腺癌的一种新的分子标志(complementaryDNA,cDNA)阵列,结果显示,物,RNLS作为潜在的靶标对乳腺癌的治疗发挥重RNLS在肿瘤组织和正常组织中的表达存在差异。要意义[48,50]。另有研究发现,RNLS在胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和33..33RNLS与黑色素瘤黑色素瘤中高表达,且与肿瘤患者的不良预后相关,Hollander等[42]研究发现,RNLS在黑色素瘤组影响患者的生存率[42]。多项研究表明,RNLS在肿瘤织中的表达水平明显高于正常皮肤组织和良性痣中高表达且与肿瘤的发生发展密切相关[8,23,43-44]。组织。通过组织芯片分析发现,从正常皮肤到原33RNLS与肿瘤发性恶性黑色素瘤和转移性黑色素瘤的发展过程33..11RNLSS与胰腺癌中,RNLS表达逐渐升高,且RNLS在黑色素瘤组织RNLS主要存在于胰腺导管腺癌细胞的细胞中高表达与肿瘤发展及患者的不良预后相关,与:..1402《癌症进展》2023年7月第21卷第13期患者的生存率呈负相关[42,51-52]。在黑色素瘤细胞的有效手段[29,49,53]。中,肿瘤微环境通过激活STAT3促进肿瘤细胞中44小结与展望RNLS分泌,进而促进肿瘤细胞增殖,而抑制RNLS随着对RNLS在肿瘤中作用的不断深入研究,的表达后,STAT3表达显著降低[29,52]。因此细胞外RNLS可能成为一种新的肿瘤标志物和治疗靶点,RNLS经STAT3调控后,通过与PMCA4b结合,促但由于尚未阐明RNLS在肿瘤生长中的复杂功能,进STAT3和ERK磷酸化,这可能是RNLS在黑色因此其作用仍存在很多争议。RNLS抑制剂可抑素瘤中发挥作用的重要途径[25,42,52]。制肿瘤细胞的增殖活性,但这一机制能否与RNLS此外,抑制RNLS信号转导会降低黑色素瘤细通过PMCA4b介导的细胞信号转导相联系还不清胞的存活率[43,53]。通过siRNA敲低RNLS的表达、楚;RNLS可在血液中检测到,但尚未确定RNLS是应用RNLS单克隆抗体及体外抑制RNLS信号转由特定细胞类型有目的地分泌还是仅因细胞死亡导,均可降低黑色素瘤细胞的存活率,导致肿瘤体而导致[3,43,49,53]。此外,RNLS可能并不仅仅识别积缩小,抗RNLS疗法可使体内黑色素瘤的生长受PMCA4b,还可能通过与多个膜受体识别进行信号[49]转导[3,8]。总之,RNLS可视为一种促进肿瘤细胞存到抑制。黑色素瘤的发生发展机制较为复杂,其治疗策活和生长的类细胞因子,其表达和信号转导异常可略目前并不完善,即使有相关的治疗靶点,也由于能为肿瘤细胞提供生存优势,从而促进肿瘤形成。黑色素瘤具有极强的转移性,治疗效果并不乐观,这些研究都为RNLS成为一种较好的肿瘤标志物奠因此,靶向RNLS或联合用药可能是治疗黑色素瘤定了基础,RNLS有望成为治疗肿瘤的靶点。参参考考文文献献[1]XuJ,LiG,WangP,,solubleRes,2022,45(10):1582-[12]WangL,VelazquezH,ChangJ,[J].JClinInvest,2005,115(5):1275-[J].JAmSoc[2]徐赫,[J].东南Nephrol,2014,25(6):1226-(医学版),2018,37(5):935-939.[13]BoomsmaF,,acatecholamine-metab-[3]MoranGR,:renalase[J].ArchBio-olisingenzyme?[J].JNeuralTransm(Vienna),2007,114chemBiophys,2017,632:66-76.(6):775-776.[4]KopylovAT,FedchenkoVI,BuneevaetOA,[14]DesirGV,WangL,:areviewmethodforquantitativedeterminationofrenalasebasedonofitsbiology,function,andimplicationsforhypertensionmassspectrometricdeterminationofaproteotypicpeptide[J].JAmSocHypertens,2012,6(6):417-[J].munMassSpec-[15]:directproteintrom,2018,32(15):1263-[5]WangY,BaiL,WenJ,-specificrenalaseover-[J].Traffic,2005,6(8):607--inducedpathologicalcardiacre-[16]WangL,VelazquezH,ChangJ,-modelinginmice[J].FrontCardiovascMed,2022,9:ceptorforextracellularrenalase[J].PLoSOne,2015,101061146.(4):e0122932.[6]AkkocRF,AydinS,GoksuM,-[17]YinJ,LiuX,ZhaoT,?[J].ephropathy[J].ClinSci(Lond),2020,134(1):BiotechHistochem,2021,96(7):520--85.[7]SerwinNM,Wi?niewskaM,Cecerska-Hery?E,-[18]Sara?M,BakalU,TartarT,(RE-rum-to-urinerenalaseratioandrenalasefractionalexcretionNALASE)forthediagnosisofbluntrenaltraumainanex-inhealthyadultsandchronickidneydiseasepatients[J].perimentalstudy[J].JPediatrUrol,2021,17(6):-ephrol,2020,21(1):.[8]WangY,SafirsteinR,VelazquezH,-[19]MartynowiczH,CzerwińskaK,WojakowskaA,-ansbyoutside-insignalling[J].nalaseandhypertension-demographicandclinicalcorre-JCellMolMed,2017,21(7):1260-[J].SleepBreath,2021,25[9]FicekJ,Ma?yszkoJ,(2):669-[20]CatakZ,KocdemirE,UgurK,-failure[J].PrzeglLek,2015,72(6):306--[10]WuY,QuanC,YangY,[J].JMedBiochem,2019,38(3):299--inducedheartfailureinratsbyregulatingextra-[21]DesirGV,TangL,WangP,-cellularsignal-regulatedproteinkinase1/2signaling[J].torybloodpressurebymetabolizingcirculatingadrenalineHypertensRes,2021,44(5):481-488.[J].JAmHeartAssoc,2012,1(4):e002634.[11]VijayakumarA,:anovelregula-[22]WuY,XuJ,VelazquezH,-torofcardiometabolicandrenaldiseases[J].Hypertensvatesischemicmyocardialdamage[J].KidneyInt,2011,:..ONCOLOGYPROGRESS,(8):853-[23]DuM,HuangK,HuangD,[J].DiabetesMetabSyndrObes,2020,13:3249-geneofhypoxia-induciblefactor-1inprotectionagainst--reperfusioninjury[J].CardiovascRes,[38]TokinoyaK,YoshidaY,SugasawaT,-inten-2015,105(2):182-[24]StojanovicD,MiticV,StojanovicM,-skeletalmuscleofrats[J].FEBSOpenBio,2020,10(6):shipbetweenrenalaseandejectionfractionasariskfactor1005-[39]GuoX,WangL,VelazquezH,:itsroleasaheartfailurepatients[J].CurrMedResOpin,2020,36(6):cytokine,andanupdateonitsassociationwithtype1dia-909-[J].CurrOpinNephrolHyper-[25]Wi?niewskaM,SerwinN,DziedziejkoV,,2014,23(5):513-[40]?[J].AmJPathol,inhemodialysispatients[J].IntJEnvironResPublic2014,184(1):4-,2021,18(12):6282.[41]GuoX,HollanderL,MacPhersonD,-[26]LeeHT,KimJY,KimM,[J].ephrol,2013,24(3):445-ancer[J].SciRep,2016,6:.[42]HollanderL,GuoX,VelazquezH,-[27]QiuYY,-associatedmacrophagespro-ephropathy[J].rowththroughaSTAT3-mediatedmecha-Res,2016,114:251-[J].CancerRes,2016,76(13):3884-3894.[28]WuY,WangL,WangX,-[43]JonesS,ZhangX,ParsonsDW,-ancersrevealedbyglobalge-inrats[J].IntUrolNephrol,2018,50(7):1347-[J].Science,2008,321(5897):1801-1806.[29]HuangZ,LiQ,YuanY,-[44]FagerbergL,Hallstr?mBM,OksvoldP,-inducedacutekidneyinjurythehumantissue-specificexpressionbygenome-wideinte-viamodulatingsirtuin-3[J].LifeSci,2019,222:78--basedproteomics[30]StojanovicD,StojanovicM,MilenkovicJ,[J].MolCellProteomics,2014,13(2):397--[45]ThomasJK,KimMS,BalakrishnanL,-19[J].OxidMedCellLongev,2022,cancerdatabase:an-2022:[J].CancerBiolTher,2014,15(8):963-967.[31]TokinoyaK,SekineN,AokiK,[46]GaoY,WangM,GuoX,-andserologicalbiomarkerinpancreaticductaladenocarci-atohepatitismousemodel[J].MolMedRep,2021,23(3):noma[J].PLoSOne,2021,16(9):.[47]SeyfriedTN,FloresRE,PoffAM,-[32]ZhouM,MaC,LiuW,-bolicdisease:implicationsfornoveltherapeutics[J].Carci-scleroticplaquestabilizationbyupregulatingrenalase:anogenesis,2014,35(3):515--relatedgeneofatherosclerosis[J].JCardiovasc[48]YuX,HanP,WangJ,,2015,20(5):509--positivebreastcancer[J].IntJClinExpPathol,2018,[33]FinnAV,NakanoM,NarulaJ,(3):1297-[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2010,[49]WuY,XuJ,VelazquezH,(7):1282--[34]BuraczynskaM,ZukowskiP,BuraczynskaK,-nalingpathways[J].IntJMolSci,2017,18(5):-[50][J].Radioltes,hypertensionandstroke[J].Ne