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驱虫组合物的制作方法.docx

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】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。驱虫组合物的制作方法专利名称:驱虫组合物的制作方法技术领域:本发明涉及驱虫组合物,包含米尔倍霉素(milbemycin)衍生物(第一成分)和第二成分作为活性成分;和使用它的方法。背景技术:已经知道米尔倍霉素或阿凡曼菌素(avermectin)系列化合物对多种寄生虫具有优异的杀虫活性,不过,本发明的由下式(I)代表的米尔倍霉素衍生物、包含它的组合物和它们的生物活性按照惯例是未知的。发明的公开本发明人已经进行了广泛的研究,目的是获得一种组合物,在口服给药和局部给药时对多种内寄生虫和外寄生虫表现强大的活性,外寄生虫例如跳蚤,消化道寄生虫,例如蛔虫,内寄生虫例如丝虫,其结果是已经发现了包含特定米尔倍霉素衍生物和第二成分、例如吡喹***类作为活性成分的组合物表现优异的驱虫活性,从而完成了本发明。本发明涉及驱虫组合物,包含一种或多种第一成分,选自由式(I)代表的米尔倍霉素衍生物(其中R1代表***、乙基、异丙基或仲丁基;R2代表乙酰基、甲氧基乙酰基、三***乙酰基、***基乙酰基或甲磺酰基)或其盐,和一种或多种第二成分,选自由吡喹***类、fipronil类、苯并咪唑类和新类烟碱(neonicotinoides)组成的组,作为活性成分;和使用它的方法。作为本发明活性成分并且由上式(I)代表的化合物是在口服给药和局部给药时对多种内寄生虫和外寄生虫表现强大活性的化合物,外寄生虫例如跳蚤,消化道寄生虫例如蛔虫,内寄生虫例如丝虫。作为本发明活性成分的化合物(I)中,(1)R1优选地是***或乙基,(2)R2优选地是甲氧基乙酰基。作为本发明活性成分的化合物(I)中,优选的是R1是***或乙基,R2是甲氧基乙酰基。作为本发明活性成分的化合物(I)的代表性化合物例如可以引用下表所述化合物,不过化合物(I)不限于这些化合物。另外,表格中的“Me”代表***,“Et”代表乙基,“iPr”代表异丙基,“sBu”代表仲丁基。(I)中,优选的化合物是所例举的第1、2、3、4、5、6、7、9、10、13、14、15、16、17、19和20号化合物,更优选的化合物是所例举的第1、3、4、5、6、7、9和10号化合物,进一步更优选的化合物是所例举的第1、3、4、5、9和10号化合物。若作为本发明活性成分的化合物(I)或其盐在分子内具有不对称碳原子,则可以存在立体异构体,它是R构型或S构型,这两种个别的异构体和它们按任意比例的化合物都包括在本发明中。这样一种立体异构体例如可以使用旋光分离的起始化合物或旋光分离合成的化合物(I)加以合成,如果需要的话利用通常的旋光分离方法或分开方法。作为本发明活性成分的化合物(I)或其盐可以形成溶剂化物,这样一种溶剂化物盐也包括在本发明的活性成分中。例如,若置于大气中或者重结晶,化合物(I)可以吸收水,获得所吸收的水或者生成水合物,这类含水化合物的盐也包括在作为本发明活性成分的米尔倍霉素衍生物中。作为本发明活性成分的吡喹***类是对绦虫纲(Cestoidea)有效的化合物,而米尔倍霉素或阿凡曼菌素对其不太有效(ParasitorogyToday,Vol1,No1,10-17,1985),是由下式代表的化合物(其中若n是1,则该化合物是吡喹***,若n是2,则该化合物是依西太尔)。作为本发明活性成分的fipronil类是对节肢动物、例如昆虫和螨具有瞬时效果的化合物,例如,由下式代表的fipronil(-316771)由下式代表的vaniliprole(-338678)和由下式代表的化合物(其中若R是***,X是***原子,则该化合物是acetprole,若R是乙基,X是三******,则该化合物是ethiprole)是已知的。除了这些以外,可以提到如WO98/40359、WO98/02042、WO98/45274、WO98/28277、WO98/28278、WO98/28279、WO99/31070、WO00/62616、WO01/07413或WO01/00614所述的化合物。其中,优选的是fipronil和vaniliprole。作为本发明活性成分的苯并咪唑类用作消化道寄生虫的驱虫剂,例如,阿苯达唑、***苯达唑和甲苯达唑是已知的(Thebenzimidazoleanthelmintics-chemistryandbiologicalactivity,,ProgressinDrugResearchVol27,85-161)。至于作为本发明活性成分的新类烟碱,例如,imidacloprid、thiamethoxam、nitenpyram和acetamiprid是已知的。其中,imidacloprid用作跳蚤驱除剂,类似于fipronil类局部给药。本发明的第二成分优选地是吡喹***类或fipronil类,更优选吡喹***、依西太尔或fipronil。作为本发明活性成分的米尔倍霉素可以借助下示步骤A至D的方法加以制备。其中R1和R2代表上述相同含义,X代表硝基或由式-NR2H代表的基团。作为起始化合物的式(III)15-羟基米尔倍霉素衍生物是一种公知的化合物,-158191所述。步骤A步骤A中,在惰性溶剂中,在三***甲磺酸——它是一种强有机酸——或三***甲硅烷基三***磺酸酯的存在下,使化合物(III)与由下式代表的羧酸反应生成由式(IV)代表的化合物。三***甲磺酸或三***甲硅烷基三***磺酸酯的用量在原则上是催化量,不需要与化合物(III)重量相等。不过,依赖于所采用的羧酸的反应性,可以大幅改变用量。此外,若向反应系统加入无机化合物粉末,则将在一定程度上加速反应,将得到良好的结果。作为这类无机化合物,可以提到金属盐,例如三***甲磺酸铜、碘化亚铜、碘化锌、碘化钴和碘化镍;C盐;硅胶;和氧化铝,铜盐是优选的,例如三***甲磺酸铜或碘化亚铜,碘化亚铜是最优选的。若所用羧酸难溶于溶剂,则可以使用羧酸的甲硅烷基酯。在这种情况下,可以采用这样一种方法,在三***甲磺酸或其三***甲硅烷基酯作为催化剂的存在下,使羧酸与等量烯丙基三***硅烷反应,再向所得三***甲硅烷基酯溶液加入化合物(III)。用在反应中的溶剂没有特别限制,只要它不抑制反应,并且在一定程度上溶解原料即可。适合地,可以提到芳族烃,例如苯、甲苯和二甲苯;和卤代烃,例如二***甲烷、1,2-二***乙烷和***仿。反应温度从-10℃至100℃,优选0℃至50℃。反应时间主要因反应温度、起始化合物或所用溶剂的种类而异,一般从5分钟至6小时,优选10分钟至2小时。步骤B步骤B中,在惰性溶剂的存在下,使化合物(IV)与还原剂反应,例如硼氢化钠,转化5-位羰基为羟基,生成由式(V)代表的化合物或作为本发明活性成分的化合物(I)。所用还原剂没有特别限制,只要它是已知可还原羰基为羟基的还原剂即可,例如,它可以是金属硼氢化物,例如硼氢化钠或硼氢化锂,优选硼氢化钠。作为反应的溶剂,可以使用任意溶剂无需特别限制,只要它不参与反应即可,尤其优选使用低级醇,例如甲醇、乙醇或丙醇;或醚,例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷。反应温度通常从0℃至50℃,反应时间通常从1小时至10小时。步骤C步骤C中,在惰性溶剂中,还原化合物(V)的硝基,生成具有氨基的化合物,由式(VI)代表。就硝基的还原而言,可以采用常用的方法。作为这类方法之一,可以提到使用贵金属催化剂的催化还原。作为用在反应中的催化剂的优选实例,可以提到披钯碳、披钯硫酸钡、氧化铂等。作为适合用在反应中的溶剂,可以提到醇,例如甲醇或乙醇,醚,例如四氢呋喃或二噁烷,和酯,例如乙酸乙酯。反应温度通常从10℃至80℃,反应时间通常从10分钟至5小时。作为另一种优选的还原方法,可以提及的是在乙酸溶剂中用锌粉还原。反应温度通常从0℃至室温,反应时间通常从30分钟至12小时。作为更优选的还原方法,可以提及的是在镍催化剂的存在下用硼氢化钠还原。作为镍催化剂,可以使用镍盐,例如***化镍或溴化镍。优选的是这些镍盐的三苯膦配合物。作为适合用在反应中的溶剂,例如可以提及的是醇,例如甲醇或乙醇,和醚,例如四氢呋喃或二噁烷。反应温度通常从0℃至室温,反应时间通常为约10分钟至120分钟。步骤D步骤D中,在惰性溶剂中,使由式(VI)代表的化合物的氨基与由式R2-OH(其中R2代表上述相同含义)代表的酸或其反应性衍生物反应,生成由式(I)代表的化合物,它是本发明的活性成分。作为由式R2-OH代表的酸的反应性衍生物,可以提及的是常用在缩合反应中的那些,例如酰卤(酰***、酰溴等)、酸酐、混合酸酐、活性酯或活性酰***。若使用由式R2-OH代表的酸,则使用脱水剂,例如二环己基碳二亚***(DCC)、碘化2-***-1-***吡啶鎓、对-甲苯磺酸或硫酸,优选地这样一种脱水剂是碘化2-***-1-***吡啶鎓。脱水剂的用量通常从1至5当量,优选1至2当量,相对于由式R2-OH代表的酸而言。所用溶剂没有特别限制,只要它不抑制反应,并且在一定程度上溶解原料即可,例如,它可以是烃,例如己烷、石油醚、苯或甲苯;卤代烃,例如***仿、二***甲烷或1,2-二***乙烷;醚,例如***或四氢呋喃;酰***,例如N,N-二***甲酰***;亚砜,例如二***亚砜;***,例如乙***;和这些溶剂的混合物。优选的是二***甲烷或1,2-二***乙烷。反应温度通常从-70℃至90℃,优选0℃至60℃。反应时间主要因反应温度、起始化合物、反应试剂或所用溶剂的种类而异,通常从15分钟至一昼夜,优选30分钟至6小时。若上述反应性衍生物是酰卤,则反应优选地在碱的存在下进行。作为优选的碱,例如,可以提到有机碱,例如三乙***、N,N-二***苯***、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1,5-二氮杂二环[]壬烯-5(DBN)和1,8-二氮杂二环[]十一碳烯-7(DBU)。酰卤的用量通常从1至10当量,碱的用量通常从2至8当量,相对于化合物(VI)而言。用在反应中的溶剂、反应温度、反应时间等各自与使用羧酸本身时的条件相同。反应温度通常从0℃至50℃,反应时间通常从5分钟至2小时。上述每一步完成后,借助公知的方法从反应混合物中分离每一所需化合物,即化合物(IV)、(V)和(I),如果必要的话,再借助已知方法纯化,例如柱色谱法。作为化合物(III)原料的天然米尔倍霉素及其衍生物是发酵产物,可以是任意的单一化合物或其混合物。因此,化合物(I)还可以被制成单一的化合物或其混合物。可以将作为本发明活性成分的米尔倍霉素衍生物与作为另一种活性成分的第二成分按某一比例混合,制成适合于口服给药或局部给药的制剂。作为米尔倍霉素衍生物与第二成分的组合,可以提到化合物(I)与吡喹***类、化合物(I)与fipronil类和化合物(I)、吡喹***类与fipronil类。进而,若使用多种化合物作为第二成分,化合物的掺合比例可以因组合方法和预期目的而异。例如,可以使用这样一种组合,若把化合物(I)视为1,,吡喹***,按重量比计。本发明的组合物中,第二成分与化合物(I)的掺合比例因所用第二成分的种类和用途而异。例如,若第二成分是fipronil,,。若第二成分是吡喹***,,。若第二成分是苯并咪唑,,。若第二成分是新类烟碱,,。另外,若使用多种化合物作为第二成分,则每一成分的掺合比例可以分别在上述范围内。在本发明组合物用作动物或人的内与外驱虫剂时,它可以作为液体饮料被口服给药。液体饮料是适当的无毒性溶剂或水的溶液、悬液或分散体,其中含有悬浮剂,例如膨润土,和湿润剂或其他赋形剂。液体饮料一般还可以含有防沫剂。活性组分在饮用制剂、%,按质量计,%,按质量计。若需要口服给以干燥固体单元剂型的本发明组合物,则通常采用含有所需量活性成分的胶囊剂、丸剂或片剂。这些剂型是这样制备的,将活性成分与适合的粉碎了的稀释剂、填充剂、崩解剂和/或粘合剂均匀混合,例如淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸镁、植物胶等。这类单元剂量制剂可以在重量和杀虫剂含量上各不相同,依赖于所治疗的宿主动物物种、感染的程度、寄生虫的物种和宿主的体重。若借助动物饲料给以本发明的组合物,则将组合物均匀分散在饲料中,用作顶部敷料或者以颗粒的形式使用。%,按质量计,目的是实现所需的驱虫效果。进而,可以将溶解或分散在液体载体赋形剂中的产品肠胃外给药至动物的前胃、肌肉或气管,或者借助皮下注射给药。就肠胃外给药而言,优选地将活性成分与适合的植物油混合,例如花生油或棉籽油。活性成分在这类制剂中的含量一般从