文档介绍：该【罕见脑桥小脑发育不全家系临床研究及遗传学分析 】是由【1781111****】上传分享，文档一共【7】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【罕见脑桥小脑发育不全家系临床研究及遗传学分析 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。:..潘晴晴;王玉【摘要】ObjectiveTofurtherexploretheclinicalcharacteristicsandicpathogenesisofpontocerebellarhypoplasia(PCH),,cognitivefunc-tion,electroencephalogram(EEG),icresonanceimaging(MRI),whole-exomesequencing(WES)wasconductedtoscreenthemutantgenewhichwouldbeonSangersequencingtoclarifywhetherano-,,clinicalpresentations,neuro-.①Wefailedtofindtheknownpathogenicgenes.②WefailedtoselectthegenesmutantwhichwouldbeconsistentwithclinicalphenotypeandinheritancepatternforSangersequencing.③Wefoundamutantgenewhichwascon-sistentwithautosomalrecessiveinheritance,butfurtherstudywasofnecessitytoclarifywhetheritwasthepathogenicgeneofthedis-:..目的:通过对一个脑桥小脑发育不全(PCH)家系的临床和基因进行研究,探讨它的临床特点及致病基因。方法对一个脑桥小脑发育不全的家系成员进行临床资料的收集,绘制遗传系谱图,进行认知、脑电、头颅磁共振及全外显子组测序分析,筛选出相关的基因突变,然后对其进行Sanger测序,进行验证。结果该家系成员中除先证者及其弟,其他成员没有类似疾患表现。先证者及其弟发病年龄、发病症状及神经系统查体结果相似。全外显子组测序:①未能发现该疾病已知的相关基因突变;②未能筛选出临床表型与遗传方式相匹配的突变基因作Sanger测序;③发现了1个基因突变,符合常染色体隐性遗传,但是否与该疾病相关,有待进一步的研究。结论脑桥小脑发育不全可能有新的基因表达类型。《安徽医学》【年(卷),期】2016(037)007【总页数】4页(P787-790)【关键词】脑桥小脑发育不全;全外显子组测序;基因突变【作者】潘晴晴;王玉【作者单位】230022合肥安徽医科大学第一附属医院神经内科;230022合肥安徽医科大学第一附属医院神经内科【正文语种】中文·临床医学·脑桥小脑发育不全(pontocerebellarhypoplasia,PCH)是一组常染色体隐性遗传的神经发育障碍疾病,它具有表型多样性和遗传异质性,共同特征包括脑桥、小脑发育不全、萎缩,进行性加重的小头畸形和不同程度的脑室扩大,大脑也可受累。:..[1]。此种疾病的治疗就目前而言仅有支持治疗,且预后较差,甚至很多患者在婴幼儿、儿童时期死亡。本研究通过对一个脑桥小脑发育不全家系成员进行临床资料的收集,绘制遗传系谱图,并应用简易智能精神状态检查量表(minimentalstateexamination,MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(montrealcognitiveassessment,MoCA)对家系成员进行认知测评,并进行脑电、头颅磁共振及全外显子组测序等检查,筛选出相关的基因突变然后对其进行Sanger测序,进行验证,以明确是否有新的突变基因。现将相关情况报道如下。,根据其病史、症状、体征、神经系统查体、神经影像、神经电生理等方面的资料,排除其他疾病后得出诊断。接受研究的家系成员共4人,先证者及其弟患病,父母未患病,家庭其他成员均没有类似疾患,属于常染色体隐性遗传方式。遗传系谱见图1。,从注意、集中、记忆、语言、抽象思维、执行功能、视空间、计算和定向力等方面评估患者的认知功能;采用MMSE量表,从时间、地点定向力、即刻记忆、延迟记忆、注意力、计算力、语言及视空间等方面进行评估。。对测试者行轴位、矢状位T1W、T2W和FLAIR像扫描。,遵循国际脑电图学会的推荐,电极参照国际10-20系统安放法进行安放,参数设置为低频1Hz,高频50Hz,陷波50Hz,扫描速度30mm/s,灵敏度10μV/mm。:..基因检测遵循知情同意的原则,取该家系2名患者和2名正常人的外周静脉血4mL置于EDTA抗凝管中,使用试剂盒QIAampDNAKits提取基因组DNA,使用NanoDrop8000分光光度仪,定量分析DNA的样本,对其进行质控,然后用人全外显子组序列捕获试剂盒(SureSelectHumanAllExonKitversion2)对被测人员进行DN***段的捕获。在Illuminahiseq2500平台进行全外显子组高通量测序,最后进行生物学分析。、临床表现、,教育程度小学五年级。主要症状为癫痫、走直线不稳、认知障碍。发作时,四肢抽搐、双眼上翻、头向一侧扭转,历时约1min,发作后嗜睡。神经系统检查:四肢肌张力降低、轮替试验(+)、闭目难立征(+)、指鼻试验(+)、跟膝胫试验(+)、正常行走可、直线行走不稳、巴氏征(-)、四肢远端腱反射减弱、膝腱反射存在、浅感觉正常、浅反射正常,可见水平眼震,余未见明显异常。脑电图示:以高电位4~7c/sθ波及少量8~9c/sα为基本节律,调幅差,两半球欠对称,各导联呈现少至中等量短阵高-特高电位2~3c/sδ波,可见棘波发放(见图2)。先证者头颅MRI与同龄正常人相比,脑桥、延髓、小脑体积较小,枕大池扩大(见图3)。MoCa评分4分,MMSE评分8分。,教育程度小学4年级在读。主要表现为癫痫、有轻度认知障碍。癫痫的发病时间、发作表现与先证者几乎一致。神经系统检查:下肢肌张力减退、下肢远端腱反射减弱、轮替试验可、闭目难立征可、正常行走可、直线行走不稳、指鼻试验可、跟膝胫试验可、巴氏征(-)、浅感觉正常、浅反射正常,余未见明显异常。脑电图示:以中电位9~10c/sα波为基本节律,调幅差,两半球大致对称,各导联呈现少至中等量高-特高电位2~3c/sδ波及中-高电位4~7c/sθ波,可见棘波发放(见图4)。头颅MRI与同龄正常人相比,小脑体积明显较小,枕大池扩大(见图5)。MoCa评分21分,MMSE评分22分。:..先证者父母父亲,42岁男性,教育程度小学5年级,没有类似疾病表现,追溯其血缘亲属中,除了其父为收养,父系亲属中有无家族史尚不清楚,其母系亲属,未见类似疾患表现。头颅MRI、脑电图均正常。MoCa评分24分,MMSE评分30分。先证者母亲为42岁女性,教育程度初中毕业,没有类似疾病表现,追溯其血缘亲属,没有此类疾病表现。头颅MRI、脑电图均正常。MoCa评分28分,MMSE评分29分。,样本的平均测序深度为100X,除去dsSNP和千人基因组计划等MAF(最小等位基因频率)>5%的已知常见变异后,得到的突变个数和突变类型见表1。检测到的已知PCH相关突变基因EXOSC3,家系成员共分离结果见图6。检测到一个符合该家系常染色体隐性遗传方式的基因KCNA5。EXOSC3基因的OMIM号是606489,编码RNA外切体的核心组件,这种外切体是用来加工处理和降解RNA,同时调控基因表达[3]。纯合子的无效突变和复杂杂合子突变导致了形态学上的改变。突变在PCH1型中的诊断率为30%~50%[4]。在纯合子突变致病的表型较轻的已报道病例中,>C,。而携带其他的错义突变或者是错义突变合并截断突变的患者则会有较重的PCH1的表型[5]。>C,[6]。EXOSC3基因与脑桥小脑发育不全1B型(PCH1B)相关。PCH1B主要受累后颅窝和脊髓前角细胞,常染色体隐性遗传,表现为出生时即有的肌张力降低、阵挛、喂养差,随后常见呼吸困难、癫痫发作、智力障碍、缺乏运动或语言的发育、动眼神经受损、小头畸形、巴氏征(-)。出生时,头围总体正常,随后出现进展性小头畸形,但与其他型相比,小头畸形较轻。肌电图和肌肉活检与小儿脊髓肌肉萎缩症:..,SMA)一致,同时周围神经功能正常。有些患者会出现强直痉挛,腱反射增强,张力性运动障碍[7]。有报道[8]发现,有亲源关系的孟加拉患者症状较轻,表现为明显的运动发育的延迟、强直痉挛、轻到中等程度的智力障碍、远端肌肉萎缩和小脑萎缩。与其他型PCH相比,仅少数PCH1有癫痫发作。>A(E3),位于非翻译区。先证者与其弟都有不同程度认知障碍、走直线不稳、肌张力低下、腱反射消失、癫痫发作及小脑、脑干不同程度的发育不良与PCH相符合。PCH1B的临床表现与该家系的临床表现有相同的地方,但由于PCH疾病遗传异质性和本次所测的突变位于非翻译区,根据ACMG/AMP突变分级指南属于3级突变,生物学意义不明确,且仅先证者和其父亲有杂合突变,而同为患者的先证者弟弟的EXOSC3未见突变,其父亲没有PCH1B的表现,因此该家系在EXOSC3上的突变不是其致病原因。筛选出符合患者疾病遗传方式的突变,即先证者及其弟弟为纯合突变,其父母皆为杂合突变的变异体,A5基因,>A(E1),,V>I。,,[9]。目前,研究最多的是其与家族性房颤之间的关系[10]。经查相关文献,,在脑组织[11]、骨骼肌中同样也有表达[12]。在脑组织中,由于通道蛋白缺陷,猜测可能影响钾离子外流,细胞的动作电位时间就会延长,影响电位的传导。而在骨骼肌中,。因为有大脑皮质-基底节-丘脑-大脑皮质环路的存在,小脑的传出纤维中间经过丘脑核团等,当小脑发育异常,小脑的输出减少,导致丘脑输出减少,皮质运动功能受到易化,和运动障碍有关。测得的基因突变是否导致了该疾病的发生,有待进一步研究。综上,本研究未能筛选出临床表型与遗传方式相匹配的突变基因作Sanger测序,:..1个基因突变,符合常染色隐性遗传,是否与该疾病相关,有待进一步的研究。本研究说明PCH可能有新的基因表达类型。