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药物与低脂餐同服患者更易于耐受。FE研究报告中建议提供膳食类型、食物组成、热量和含量明细(碳水化合物、蛋白质和脂肪)。高脂餐和低脂餐的举例见附录1和附录2。通常选择健康成年受试者开展食物影响研究。若出于安全性考虑不能纳入健康受试者,或由于目标适应症患者的疾病状况导致其食物影响与健康受试者相比存在差异,可选择:..计学特征和疾病状况等因素。建议纳入男性和女性受试者,除非适应症是针对单一性别患者(如口服避孕药),或出于安全性考虑而排除一种性别的患者(如药物具有致畸性,应排除育龄妇女)。如果受试者不能避免使用可能影响FE研究结果的伴随用药(如通过影响胃肠蠕动或改变胃pH值而改变其他药物吸收的伴随用药、可增加/减少试验药物代谢和排泄的药物),需将其排除。为确保受试者安全,需考虑食物对药物暴露的影响以及任何潜在的重大安全性影响,谨慎选择给药剂量。建议在拟定的临床治疗剂量范围内选取剂量用于FE研究。若试验制剂在临床治疗剂量范围内呈线性药代动力学特征,则应使用临床推荐的最高剂量,除非出于安全性考虑需使用低剂量。当受试者接受临床治疗剂量存在安全性风险时,若治疗剂量范围内药物呈线性药代动力学特征,可采用试验制剂的最高规格代替最高剂量。对于在治疗剂量范围内具有非线性药代动力学特征的药物,建议使用药品说明书中列明的最高剂量和最低剂量分别进行FE研究。如果拟评价试验制剂的不同规格在处方上存在明显差异,建议考虑探索临床治疗剂量范围内其他规格制剂的食物影响情况。:..,以240毫升水送服试验药物。服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水。服药后4小时内不允许摄入任何食物。在整个研究过程中,受试者在同一时间接受标准化饮食。,受试者于研究当日给药前30分钟时开始食用推荐的餐食,并在30分钟内用餐完毕,在开始进餐后30分钟时用240毫升水送服试验药物。服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水。服药后4小时内不允许摄入任何食物。,常规空腹过夜的研究条件可能不便于患者实际用药,并且空腹过夜的研究结果可能不适用于患者空腹时间较短的情况。为提供食物-药物相互作用的用药说明(例如,在给药前X小时或给药后Y小时不允许摄入任何食物),可能需要考虑在给药与进餐间隔适当的条件下开展FE研究,根据获得的药代动力学数据,支持说明书中推荐的用药方法。(七)生物样本采集:..的生物基质(如血浆)样本,用于表征完整的血药浓度-时间曲线(如每个给药周期每名受试者收集12~18个样本)。若预期同时给予试验药物和食物会改变体内血药浓度变化特征,可以分别在空腹给药和进餐给药阶段设计不同的采样点。一般推荐测定原形药物。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物,若代谢产物主要产生于进入体循环以前,且显著影响药物的安全性和有效性,则需要同时测定。如果原形药物浓度过低,不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息,可用代谢产物的相关数据进行评价。可参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等指导原则确定检测物质。数据分析与结果报告应报告每例受试者服药后检测成分的血药浓度测定结果,给出算术坐标以及对数坐标下每例受试者的药时曲线、不同饮食状态的平均药时曲线。汇报以下药代动力学参数:药物的总暴露量(AUC,0-AUC)、峰浓度(C)、达峰时间(T)、滞后时间(t)、0-tmaxmaxlag终末相消除半衰期(t)、表观清除率(CL/F)、表观分布1/2容积(V/F)。对于调释制剂等剂型,建议根据药物特征和作用机制等选择截取时间段,提供部分暴露量参数(pAUC)。:..值、几何均值、中位数、标准差、变异系数和范围)。建议以空腹组为参照,采用平均生物等效性方法进行数据分析,将药物的暴露量参数(AUC、AUC和C)使0-0-tmax用自然对数进行数据转换,计算进餐组和空腹组的几何均值之比及其90%置信区间。若两试验组间T和t存在差异,maxlag建议阐明这种差异与临床疗效的相关性。若进餐组和空腹组AUC(或AUC)、C的几何平0-∞0-tmax均值比的90%置信区间均落在80%~125%范围内,一般可以认为食物对药物的生物利用度无显著影响,除非药物的暴露-效应关系提示有更合适的评价标准。当进餐组和空腹组AUC(或AUC)和C的几何0-∞0-tmax均值之比的90%置信区间未完全落在80%~125%范围内时,需根据临床数据库中药物暴露-效应关系的已知信息解释FE研究结果及临床意义,并根据药物的治疗窗给出具体的用药建议。某些药物与食物同服时,若有证据显示其系统暴露的变化对暴露-效应关系的影响不具有临床意义,则通常在确证性临床研究中可以不考虑食物影响,并且药品说明书中可以明确药物可在空腹或餐后条件下服用。窄治疗指数药物生物利用度的任何波动都可能影响其安全性和有效性,因此在开发过程中尤其需要考虑食物影响。:..其他考虑等)可撒拌在松软食物(如苹果酱、布丁、蛋糕等)上进行给药的情况,应进行额外的体内相对生物利用度研究。(二)说明书标明的特定溶剂某些口服制剂(如环孢素口服溶液)的说明书建议将该制剂与特定溶剂混合后进行给药。当药物与不同溶剂混合时可形成复合物,或由于其他物理、化学或生理因素,药物的生物利用度可能发生变化,应针对列出的用药方法进行体内相对生物利用度研究。(三)(如胃食管反流性疾病)的发生率会随着年龄的增长而增加,药物的生物利用度可能发生改变。但是,这些疾病一般不会以年龄相关的方式影响食物对药物生物利用度的作用。因此,通常不建议在老年人群中进行单独的FE研究。,通常可在***中对该儿童制剂进行FE研究,然后将研究结果外推到儿童。此时,FE研究可考虑使:..粉)。通常用于***的拟上市剂型被用于儿童时,无需进行单独的FE研究。如果儿童制剂与***制剂非常相似(如低规格片剂),且该儿童制剂已获得体外溶出数据支持,则可能无需进行单独的FE研究。药品说明书通常包含食物对药物的药代动力学和药效学(若已知)影响的基本信息,还可能涉及食物相关的用药建议。关于说明书中食物影响信息的举例,可参阅附录3。参考文献[1]:AssessingtheEffectsofFoodonDrugsinINDsandNDAs-ClinicalPharmacologyConsiderations,2019.[2]-GeneralConsiderations,2019.[3],2013.[4],2017.[5]国家药品监督管理局.《群体药代动力学研究技术指导原则》.2020.:..[6].《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.(kcal)800~1000来自蛋白质的热量(kcal)150来自碳水化合物的热量(kcal)250来自脂肪的热量(kcal)500~600高脂早餐举例1*个油煎荷包蛋(按100g计)?100g油条?100g火腿肠?240ml全脂牛奶高脂早餐举例2*?两个黄油煎蛋(鸡蛋100g,黄油15g)?两片培根(50g)?两片涂黄油的吐司(黄油20g,吐司30g2)?113g土豆泥?240ml全脂牛奶*该高脂餐有50%的热量来源于脂肪。如果保持含量、体积和粘度不变,则可替换这份高脂餐。附录2低脂餐的组成总热量(kcal)400~500脂肪(g)11~14来自脂肪的热量(百分比%)25:..1*个煮鸡蛋(按50g计)?100g馒头?30g燕麦片或玉米片?脱脂牛奶240ml低脂早餐举例2*?240ml牛奶(含1%脂肪)?一个煮鸡蛋(按50g计)?30g燕麦片或玉米片(可冲泡于含1%脂肪的240ml牛奶中)*该低脂餐有25%的热量来源于脂肪。如果保持含量、体积和粘度不变,则可替换这份低脂餐。附录3说明书示例案例用法用量药物X的推荐剂量为500mg,空腹口服,每日一次。给药前1小时及给药后2小时不建议进餐(见药代动力学)。药代动力学吸收食物影响与空腹状态相比,健康受试者食用高脂餐(1000卡路里,脂肪占比50%)后,药物X的C增加57%,AUC增加45%(见用法用量)。max案例2用法用量药物X的推荐剂量为250mg,口服,每日两次,在食用低脂餐(400卡路里,脂肪占比25%)或空腹状态下服药;服用药物X请勿食用高脂餐(1000卡路里,脂肪占比50%)(见药代动力学)。药代动力学吸收食物影响:..健康受试者食用高脂餐(1000卡路里,脂肪占比50%)后,药物X的C增加74%,AUC增加87%(见用法用量)。max与空腹状态相比,健康受试者食用低脂餐(400卡路里,脂肪占比25%)后,药物X的C增加12%,AUC增加14%,该暴露量变化无显著临床max意义。案例3用法用量药物的推荐剂量为800mg,口服,每日两次,空腹或餐后服用(见药代动力学)。药代动力学吸收食物影响与空腹状态相比,健康受试者食用高脂餐(1000卡路里,脂肪占比50%)后,药物X的中位达峰时间(T)平均延迟60分钟,C降低15%,maxmaxAUC保持不变。上述血药浓度降低无显著临床意义(见用法用量)。