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D94是C型凝集素家族的异二聚体抑制性受体,它识别非经典MHC-I分子HLA-E作为配体。CD94-NKG2A及其HLA-E配体呈非多态性。HLA-E*0101和HLA-E*0103是全球人群中仅有的两个HLA-E等位基因。外周血中近50%的NK细胞表达CD94/NKG2A,主要是那些不表达抑制性KIR的NK细胞。CD94/NKG2A与其他不同特异性的抑制性受体也存在共表达。此外,γδ和cd8+T细胞也表达CD94/NKG2A。NKG2A和CD94与正常细胞上表达的HLA-E反应可抑制信号激活,从而避免对正常旁观者细胞的破坏。肿瘤细胞(血液学和实体瘤)为了避免NK细胞的杀伤,表现出HLA-E表达的上调。在各种癌症中,预后不良与HLA-E上调有关,包括结直肠癌、卵巢癌、妇科癌、肝癌、胶质母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、食管、胃、胰腺、结肠癌、肾脏、头颈部、肺癌和黑色素瘤。用抗体阻断CD94/NKG2A受体可作为一种治疗策略。因此,天然制药公司开发的抗CD94/NKG2A抗体(IPH2201:..)已用于各种试验。体外和体内研究结果表明人源化抗NKG2A抗体对血液恶性肿瘤的应用是安全有效的。在体外实验中,monalizumab可改善慢性淋巴细胞白血病的NK细胞功能障碍。Monalizumab作为单药治疗妇科恶性肿瘤具有良好的耐受性(静脉给药或SC给药可达10mg/kg),未报告DTLs或SAEs。这项正在进行的大量预处理队列试验显示,41%的可评估患者(128人)病情稳定。在免疫检查点抑制剂领域,从单一疗法向联合治疗方法的转变正在兴起,这主要是因为这些受体中的一些同时在一些先天性和适应性免疫细胞上大量表达,以及由于细胞间的相互作用和相互依赖性。Monalizumab正在与durvalumab、cetuximab和ibrutinib联合评估。各种表达HLA-E的实体癌具有浸润性CD8+T、NK和NKG2A+免疫细胞。这些浸润的NKG2A+NK细胞和CD8+T细胞在受体阻断时表现出增强的NK和T细胞反应。已有报道PD-1与NKG2A在肿瘤浸润性NK细胞和CD8+T细胞中共表达。在体外和体内用抗体阻断NKG2A/HLA-E和PD-1/PD-L1通路均显示出完全缓解率。初步数据显示,monalizumab和durvalumab的联合应用已显示出临床疗效和可控制的毒性,且无DTLs,这是在大量预处理的转移性微卫星结直肠癌患者中发现的。体外研究发现,抗NKG2A抗体与其他肿瘤免疫疗法具有协同效应。monalizumab联合cetuximab对先前治疗过、复发和/或转移的头颈部鳞状细胞癌(SCC)的安全性和有效性进行了初步评估,结果显示联合用药的ORR(客观缓解率)%,5个月的中位PFS(无进展生存率)和10个月的中位总生存率(OS)。如果与以往研究中单用cetuximab疗效的历史记录相比,这是一个令人鼓舞的结果(%,,)。联合治疗的不良反应与单用cetuximab相似。最近的体内分析表明,NKG2A对CD8+T细胞的诱导会阻碍疫苗治疗的效果,阻断NKG2A受体可提高疫苗治疗的疗效。总的来说,阻断NKG2A代表了一种令人兴奋的治疗方法,特别是,它与其他免疫肿瘤治疗药物的结合是前进的方向,并值得进一步的探索。和CD96:..(具有免疫球蛋白和ITIM域的T细胞免疫受体)是一种在NK和T细胞上表达的免疫抑制性受体,如活化的NK、T、mT(记忆T细胞)、fTh(滤泡辅助性T细胞)和调节性T细胞(Tregs)。与TIGIT相比,CD96是同一免疫球蛋白超家族的成员,具有类似的抑制作用,但与配体CD155的结合亲和力较低。CD226是一种激活性受体,与TIGIT和CD96竞争结合CD155。CD155(主要)和CD112作为TIGIT和CD96结合的配体,以抑制T细胞和NK细胞介导的免疫。CD155是一种跨膜糖蛋白,又称脊髓灰质炎病毒受体(PVR),最初被鉴定为脊髓灰质炎病毒进入受体。CD155是免疫球蛋白超家族的一员,也是连接蛋白样分子家族的第五个成员,因此也被称为necl-5。它在正常人体组织中几乎不表达,但许多肿瘤细胞系和原发性恶性肿瘤高表达CD155。在CD155的功能中,通过其与抑制性受体TIGIT和CD96以及激活受体CD226的相互作用来进行免疫调节是特别令人感兴趣的。各种癌症都表现出CD155的上调,相应的TIGIT和CD96的NK和T细胞表达上调,以通过诱导T细胞或NK细胞抑制来逃避抗肿瘤免疫。临床前证据支持阻断NK细胞介导的抗肿瘤免疫激活检查点的想法,临床转化正处于初级阶段。NK、效应和记忆T细胞和调节性T细胞表达TIGIT。到目前为止,TIGIT阻断主要是在血液肿瘤中得到评估,TIGIT阻断多发性骨髓瘤主要与CD8+T细胞有关。多发性骨髓瘤细胞CD155配体上调,其免疫监视和治疗依赖于NK和T细胞分泌的CD226。阻断TIGIT阻止了干细胞移植后骨髓瘤逃逸的T细胞衰竭机制。CD8+T细胞表面表达高水平TIGIT与多发性骨髓瘤进展相关,通过在小鼠和人类的多发性骨髓瘤中阻断TIGHT,增强了对多发性骨髓瘤的免疫反应。在PD-1靶向药物治疗无效的情况下,抗TIGIT治疗可作为单一治疗或与其他治疗药物联合治疗多发性骨髓瘤患者,其临床疗效已在进行测试。急性髓系白血病(AML)患者不良的临床预后和CD8+T细胞衰竭与TIGIT相关。通过体外单独阻断TIGIT和PVR或PVRL2相互作用或结合BiTE?双抗AMG330,T细胞显著增强了AML细胞的溶解。同种异体移植后骨髓中TIGIT表达较高的患者,其II-IV级急性移植物:..aGVHD)的发生率显著降低(p=),PFS缩短(p=),OS缩短(p=)。TIGIT的高表达也降低了同种异体移植后BM中NK细胞的数量,提示TIGIT可能在GVL效应和GVHD中起重要作用,从而控制同种异体移植后NK细胞的活性和增殖。基于这些观察结果,提示TIGIT可能是异基因造血干细胞移植后的预后预测因子,阻断TIGIT可能是一种有效的免疫治疗策略,可以增强AML患者异基因造血干细胞移植后移植物对白血病的影响。Hodgkin和Reed-Sternberg(HRS)细胞或Tregs通过PD-1参与Th1、CD8+T细胞和NK细胞活性的抑制。在霍奇金淋巴瘤患者CD3+T细胞上观察到PD-1和TIGIT的可变表达,提示TIGIT阻断剂单独或联合其他药物可能是一个潜在的治疗靶点。然而,还需要进一步评估。由于PD-1或TIM-3由TIGIT阳性T细胞共同表达,靶向TIGIT可能是避免B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)中T细胞耗竭的另一种机制。虽然HL和NHL在T细胞上表达TIGIT,但其在NK细胞上的表达及在这类患者中的相关治疗应用至今尚未得到评价。TIGIT固有表达抑制NK和CD8+T细胞功能,从而帮助肿瘤(结肠直肠癌)在体内生长。TIGIT与荷瘤小鼠和结肠癌患者的NK细胞耗竭有关,而这种耗竭通过其阻断而恢复,从而激发了强大的抗肿瘤免疫。NK细胞的存在对于TIGIT和/或PD-L1阻断或双重阻断这两个检查点的治疗效果非常重要,因为NK细胞缺失与IFNy-或TNF-分泌TIL(CD8+)频率较低和PD-1表达TIL(CD8+)频率较高相关。NK细胞占肝脏淋巴细胞的25-50%,这表明它们对肝脏免疫的重要性。此外,HCC患者的生存和预后与血液和肿瘤组织中的NK细胞数呈正相关。HCC患者的肿瘤进展与肿瘤浸润性NK细胞功能紊乱有关,主要是CD11b-CD27-NK亚群。Sun等人发现衰竭的肿瘤浸润性CD96+NK细胞,患者不良临床结局相关。当CD96-CD155相互作用或TGF-β1被阻断时,NK细胞衰竭被逆转。近年来,检查点抑制剂的联合应用越来越受到重视,以达到协同效应。据报道,通过增强CD8+T细胞活化,PD-1和TIGIT双重靶向的荷瘤小鼠的生存率得到了提高。Dixon等人报道,在MC38结肠癌:..TIGIT和PD-1双重阻断可产生协同抗肿瘤作用,导致肿瘤完全消退。在黑色素瘤患者中,TIGIT和PD-1双重阻断可协同增加肿瘤浸润和肿瘤抗原特异性CD8+T细胞的增殖、脱颗粒和细胞因子分泌,显示双重阻断的可能性。Hong等人提示PD-1和TIGIT也可以作为治的潜在靶点。在GBM患者中,这种双重阻滞剂还可以提高抗肿瘤免疫力和生存率。虽然这些研究通过探索T细胞的作用来反映双检查点阻断在各种癌症中的疗效,但也有一些研究表明双检查点的疗效也依赖于NK细胞。抗TIGIT加抗PD-L1阻断剂可防止荷瘤小鼠和结肠癌患者的NK细胞衰竭。另一方面,抗CD96联合阿霉素化疗、抗CTLA-4或抗PD-1在三种不同的肿瘤模型中显示出更有效的抑制肿瘤转移。膀胱癌(BC)患者的衰竭NK细胞在外周和肿瘤中均显示TIM-3和TIGIT的上调。事实上,TIGIT和CD96在各种癌症中NK细胞衰竭中的作用仍在研究中,还需要进一步的揭示,以确定其作为单药治疗或与其他检查点联合使用的潜力。唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)是一种免疫调节性唾液酸结合受体,属于I型凝集素家族。Siglecs在各种免疫细胞上表达,这些免疫细胞包括淋巴和髓系来源的免疫细胞,即中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞、肥大细胞以及B和T细胞。Siglecs在两个性质上表现出多样性:表达和对含唾液酸配体的特异性。这些Siglec大多是抑制性受体,如Siglec-2、Siglec-3、Siglec-5、Siglec-6、Siglec-7、Siglec-8、Siglec-9、Siglec-10和Siglec-11。在抑制性Siglec中,Siglec-7和Siglec-9被报道在人类NK细胞上表达。与经典NK细胞抑制受体NKG2A/CD94和KIRs类似,抑制性siglec在其胞内段C端也含有一个或多个ITIM和ITIM样基序。连接后,ITIM被Src家族激酶磷酸化,招募并激活Src同源2(SH2)结构域的蛋白质,主要是酪氨酸磷酸酶SHP1和SHP2或细胞因子信号转导3蛋白的抑制因子(SOCS3)。唾液酸(一种九碳糖)的变化与癌症有关。除了异常的肿瘤细胞表面表达外,唾液酸的改变和唾液酸的含量或密度与肿瘤的发生和发:..摄取Neu5Gc)和唾液酸改变,包括唾液酸的C5羟基修饰(产生KDN)和唾液酸的O-乙酰化(特别是9-O-乙酰化)。高唾液酸化与一些癌症有关,如口腔癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌。KDN的变化与卵巢癌和头颈部癌有关,而唾液酸的O-乙酰化在结直肠癌中有报道。Siglec-唾液酸相互作用参与免疫耐受的调节,并可作为诱导抗肿瘤免疫的靶点。针对这些抑制检查点抗体(抗Siglec-2;Inotuzumabozogamicin和抗Siglec-3;Gemtuzumabozogamicin)与细胞毒性剂结合的抗体偶联药物,已经在临床测试了疗效。人类NK细胞主要上调Siglec-7和Siglec-9。此外,在癌症中,外周NK细胞也上调Siglec-9,主要在cd56dimcd16+NK细胞上。Fab片段阻断Siglec-7和Siglec-9可提高NK细胞体外抗肿瘤细胞(K562)的细胞毒性。在移植人NK细胞和人肿瘤细胞的免疫缺陷小鼠体内模型中,肿瘤细胞的杀伤是通过抑制NK细胞的唾液聚糖依赖性介导的。已开发的NK-92MI细胞系的Siglec-7阴性表型表明对白血病细胞具有高度和持续的细胞毒性。唾液酸酶治疗后,乳腺、脑、结肠、肝脏或淋巴组织的各种重塑肿瘤株(Siglec-7丰富型肿瘤细胞系)对NK细胞杀伤的敏感性增加。唾液酸酶与靶向HER2抗体的体外融合增强了NK细胞对HER2+肿瘤细胞的杀伤作用。通过唾液酸酶切断唾液酸配体,特别是Siglec-7和Siglec-9结合的配体,可以增强NK细胞介导的杀伤作用。这表明,这种抗体唾液酸酶结合物使肿瘤细胞的表面糖蛋白选择性去的影响。高亲和力Siglec-9抗体通过阻断唾液酸在肿瘤靶细胞上的表达而增强NK细胞的细胞毒性。这些针对Siglec-9的抗体也提高了NKG2A阻断剂诱导的抗肿瘤反应。Siglec-9在非小细胞肺癌、卵巢癌和结直肠癌中对肿瘤浸润的CD8+T细胞上调。黑色素瘤中的肿瘤内效应记忆CD8+T细胞亚群也显示Siglec-9通过磷酸化SHP1参与上调和抑制。体外和体内靶向唾液酸聚糖-SAMP/Siglec通路可增强抗肿瘤免疫。其他抑制性受体如PD-1也由表达Siglec-9的T细胞共同表达,这提示:..Siglec-9在不同类型的免疫细胞上表达,提示Siglec-9的多模式作用。这些数据支持了这样一种观点,即抗Siglec-7和抗Siglec-9阻断抗体可以开发用于癌症免疫治疗,并可与其他免疫检查点抑制剂结合使用。LAG-3(淋巴细胞活化基因-3)也是免疫球蛋白超家族受体的一员,具有抑制性。LAG-3被发现在活化的CD4+T细胞、CD8+T细胞和NK细胞表面上调。除了这些细胞外,Lag-3还表达在其他几种免疫细胞上,包括TIL、调节性T细胞、iNKT细胞、B细胞和DC细胞。它识别MHCII类分子,与CD4分子结构相似,但与MHC-II分子结合的亲和力大于CD4。LSECtin在肝脏和其他几种肿瘤中表达,是DC-SIGN家族的一员,也被描述为表达LAG-3免疫细胞的潜在配体。LAG-3参与抑制T细胞效应器功能,并参与T细胞衰竭。它还促进调节性T细胞的抑制活性。阻断LAG-3已被证明可以诱导T细胞功能的改善。Relatlimab是一种抗LAG-3单克隆抗体,目前正在进行的几项临床试验中进行研究,无论是单独使用还是与PD-1阻断剂联合应用,都可以用于各种癌症。LAG-3和PD-1在T细胞功能调节中显示出协同作用,以促进肿瘤免疫逃逸。尽管LAG-3在NK细胞上有表达,但其在NK细胞调控中的作用尚未得到充分证实。在小鼠模型中敲除LAG-3基因导致NK细胞不能杀死某些肿瘤靶点。然而,这种缺失对MHCI类错配的细胞溶解活性没有影响。另一方面,人类NK细胞却表现出相反的结果。阻断LAG-3通路的抗体不能诱导人NK细胞产生细胞毒性。可溶性LAG-3能与MHC-II分子结合,对人类NK细胞的杀伤能力也没有影响。在HIV患者中,病毒控制与NK细胞上LAG-3的低表达以及其他抑制分子有关。Wiskott-Aldrich综合征蛋白(WASp)缺乏与癌症的高易感性相关,很可能是由于NK细胞和DC的抗癌能力受损所致。WASp敲除的NK细胞显示出细胞衰竭和NK细胞记忆LAG-3表达增强相关。这似乎有一个明显的关联,然而,LAG-3对NK细胞功能的直接影响和潜在机制还需要进一步研究。与NK细胞相比,其对NKT(自然杀伤性T细:..)功能的调节已被广泛报道。在慢性HIV患者中,iNKT细胞耗竭和IFN-γ产生减少与LAG-3表达升高有关。LAG-3信号通路通过阻断S期细胞周期,下调活化的CD1d限制NKT细胞的增殖。可溶性重组LAG-3-Ig融合蛋白Eftilagimodalpha(IMP321)已被用作免疫佐剂,用于预防各种感染和癌症。它也被应用于癌症的单一治疗或联合化疗。在体外的短期试验中,IMP321能够在健康个体(60个捐赠者中的52个)诱导NK细胞产生细胞因子(IFN-γ和/或TNF-α),以及在较低程度上在21个未经治疗的转移性癌症患者体内诱导产生细胞因子。在转移性肾癌患者中,IMP321在剂量递增研究(P003)中,作为单药治疗诱导NK细胞活化。标准化疗的IMP321与乳腺癌患者数月内NK细胞活化增强相关。因此,LAG-3具有激活T细胞和NK细胞的潜力。因此,它可以作为检查点抑制的潜在靶点进行进一步的研究。此外,在最近对CIMLNK细胞的研究中,CD