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Ⅰ级)和有潜在临床意义(Ⅱ级)体细胞突变,报告必须注明信息包括取材部位和组织病理学类型等样本信息、变异位点等位基因频率(variantallelefrequency,VAF)值、检测样本的细胞游离DNA和ctDNA浓度。推荐意见9:胃癌MRD基因检测应包括Ⅰ类和Ⅱ类基因变异,报告内容应包含基因检测范围及MRD评估结果(强推荐,证据级别A级)。六、进展期胃癌MRD检测的临床应用多项临床研究结果证实:MRD检测可预测接受根治性手术后胃癌患者的复发风险和预后,而术后或接受辅助治疗后纵向监测可实时评估复发动态,相比影像学可提前6个月预测复发。1项回顾性研究纳入212例Ⅰ~Ⅲ期食管癌和胃癌患者(包括88例胃癌和59例食管胃结合部癌),中位随访时间为417d。其研究结果显示:术后任一时间点(无论是否接受术后辅助治疗)%(30/34),而ctDNA阴:..%(5/91),多因素分析也显示ctDNA阳性是无复发生存(recurrencefreesurvival,RFS)的独立危险因素。为进一步探究ctDNA检测窗,术后16周内辅助治疗前行ctDNA检测,%(16/68)患者为ctDNA阳性,%(13/16);%(7/52)[31]。另1项前瞻性研究纳入46例接受根治性手术的Ⅰ~Ⅲ期胃癌患者,术后9~48d内辅助治疗前ctDNA阳性患者复发率为100%,而ctDNA阴性患者复发率为32%,两者比较,差异有统计学意义(P=)。在术后纵向随访期间的任何时间,ctDNA阳性与更短的无疾病生存(diseasefreesurvival,DFS)和OS相关,ctDNA检测预测复发较影像学检查平均提前6个月[15]。2020年欧洲肿瘤学会会议报道的1项前瞻性研究纳入42例可切除Ⅰ~Ⅲ期胃癌,患者均行胃癌根治术,术后中位时间7d内检测出血浆ctDNA阳性患者中60%(6/10)复发,%;%(6/32)复发,%[34]。纳入22例行根治性手术的食管胃结合部腺癌患者的队列研究,术后中位时间50dctDNA阳性患者(7/22)中位DFS显著低于ctDNA阴性患者(15/22),,P=,HR=[35]。推荐意见10:进展期胃癌在根治性手术后或术后首次随访时,可考虑行MRD检测;若接受辅助治疗则建议在治疗前接受MRD检测,有助于判断预后和制订进一步的治疗随访策略(强推荐,证据级别B级)。推荐意见11:如进展期胃癌根治性手术后MRD检测阳性或在随访期间转为阳性患者需进行密切随访,并结合其他检查结果调整治疗策略(弱推荐,:..C级)。对于接受新辅助治疗的进展期胃癌患者,MRD检测同样可预测生存复发风险。2023年ASCOGI报道的1项回顾性研究纳入45例完成新辅助治疗和根治性手术且术后病理学评估为完全缓解或接近完全缓解(TRG0~1级)的Ⅰ~Ⅲ期胃癌和食管癌患者。%(2/3),%(2/18),ctDNA阳性与RFS缩短呈显著相关(HR=,P=);%(7/8),%(2/27),两组患者RFS比较,差异有统计学意义(P<)[36]。同时,MRD作为生物标志物还能预测胃癌新辅助治疗疗效。在INFINITY研究的队列1中,对高度微卫星不稳定性/错配修复蛋白表达缺失/EB病毒阳性的可切除胃癌或食管胃结合部腺癌患者同时使用CTLA?4抑制剂和PD?L1抑制剂进行新辅助治疗,术后病理学完全缓解率为60%(9/15),这部分患者的术前ctDNA检测均为阴性[37]。在基于CRITICS研究队列的拓展研究中,也有类似发现[13]。这提示ctDNA在预测胃癌新辅助治疗疗效和评估病理反应方面显示出潜在的应用价值。推荐意见12:接受新辅助治疗的局部进展期胃癌患者在治疗过程中可考虑行MRD动态监测(强推荐,证据级别C级)。推荐意见13:接受新辅助治疗的局部进展期胃癌患者术前MRD检测有助于预测病理反应和降期情况,故建议基于MRD开展局部进展期胃癌的围手术期临床试验,有望提供更为精准的治疗方案(强推荐,证据级别C级)。七、晚期胃癌MRD检测的临床应用:..生存时间也获得延长,尤其对于经过治疗后获得完全缓解的晚期患者,MRD动态监测能更为有效地评估临床获益和判断耐药情况,具备帮助患者获得更久持续缓解时间和更长生存时间的潜在价值。。ctDNA作为生物标志物在晚期胃癌疗效和预后预测中的应用已获得初步成果,基于ctDNA评估MRD在胃癌中的应用也值得进一步探索研究。1项纳入138例接受标准方案化疗或靶向治疗的转移性胃肠道肿瘤患者的研究,初始治疗后的不同时间点(2周、4周、8周、每8周直至出现疾病进展)进行ctDNA、肿瘤标志物检测和影像学检查,结果显示:在治疗后第4周和第8周的ctDNA变化均能很好地预测临床获益(部分缓解和疾病稳定);而在90%的临床相关特异性阈值下,治疗后第4周ctDNA变化比肿瘤标志物能更有效地预测临床获益,灵敏度分别为60%和24%,差异有统计学意义(P<)[38]。国内1项研究纳入46例接受PD1抑制剂治疗的转移性胃癌患者,检测其中43例患者血液样本ctDNA作为基线,%的患者携带≥1个胚系突变,且与组织样本的测序结果保持一致;治疗后最大体细胞变异VAF值下降>25%患者PFS显著延长(,P=),客观缓解率较高(%%,P=)[39]。1项韩国研究结果显示:接受PD?1抑制剂治疗的晚期胃癌,治疗6周后ctDNA的变化情况可以有效预测治疗反应和PFS,ctDNA降低意味着更好预后[40]。基于ctDNA检测的MRD作为晚期胃癌免疫治疗疗效预测的标志物具有广阔临床应用前景。因此,现阶段有必要开展晚期胃癌MRD检测的前瞻性研究。:..14:晚期胃癌治疗后达到病理学完全缓解患者,可考虑进行动态MRD监测,结合其他检查结果综合评估有望指导进一步治疗策略(强推荐,证据级别C级)。推荐意见15:晚期胃癌目前尚缺乏针对MRD的相关研究。因此,建议在晚期胃癌治疗后达到病理学完全缓解患者中开展基于MRD的治疗策略研究(强推荐,证据级别C级)。。目前已有多项小样本研究将ctDNA作为评估化疗药物敏感和耐药生物标志物。2022年国内1项针对以铂类为基础的晚期胃癌一线化疗方案的研究结果显示:血浆ctDNA中拷贝数不稳定、拷贝数变异和VAF基线数值更高的患者对于铂类药物更敏感;在治疗后获得部分缓解和疾病稳定的患者,ctDNA中肿瘤突变负荷、拷贝数不稳定和CNV负荷显著低于基线水平,但出现疾病进展后又恢复到基线水平[41]。针对靶向治疗,1项通过纵向ctDNA检测追踪晚期胃癌抗人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)治疗耐药的研究结果显示:ctDNA中HER2基因的体细胞拷贝数改变(somaticcopynumberalterations,SCNA)较血浆CEA更能预测曲妥珠单克隆抗体治疗的反应。与基线水平比较,大多数存在曲妥珠单克隆抗体原发性A升高,而获得性耐药患者SCNA降低[42]。1项抗HER2靶向治疗晚期胃癌临床研究中,40%患者血浆ctDNA基因组特征变化先于传统CT检查发现疾病进展,;而与基线水平比较,出现耐药后12例患者ctDNA检测到新的获得性基因组变异[43]。3例接受MET抑制剂治疗的MET扩增晚:..ctDNA检测显示获得性MET点突变或MET高拷贝数扩增导致耐药[44]。推荐意见16:晚期胃癌患者治疗过程中行MRD动态监测有助于评估药物敏感和耐药情况(弱推荐,证据级别D级)。八、胃癌MRD检测展望随着肿瘤精准医疗的发展,血清肿瘤标志物和影像学检查等传统临床检测手段的灵敏度和特异度已无法完全满足临床评估疾病复发需求。MRD检测可先于传统临床方法发现疾病复发及转移可能,提前实现对患者进行分层管理和治疗策略调整。MRD动态监测有助于临床评估治疗反应,为继续治疗或用药方案的选择提供信息,真正实现精准医学理念。但胃癌具有高度异质性,且常发生基因扩增和染色体不稳定大片段变异,现有的MRD检测技术还未能完全满足临床需求。因此,未来迫切需要开发包括ctDNA全基因组测序、***化等多组学联合人工智能的新MRD检测手段。而部分技术已经在其他消化道肿瘤中得以应用,在结直肠癌预后研究中就发现ctDNA***化在Ⅰ~Ⅲ期结直肠癌术后风险分层和复发监测中发挥重要作用[45-46]。目前,仍需前瞻性、大样本的临床研究进一步探索基于MRD的干预性治疗,并针对靶向、免疫治疗寻找更为合适的ctDNA脱落窗口期评估MRD,以及应用MRD开展新的胃癌分期研究。这都将成为未来值得探索的方向。随着MRD检测技术的不断发展和完善,检测费用不断下降,有望在胃癌疗效评估、治疗监测以及预后判断等方面发挥重要作用,为胃癌患者的临床管理带来新突破和希望。