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度管理措施严格(de)招聘制度和多层次(de)(de)(de)人员风险评估:可以接受质量评价程序(de)风险评估缺陷模式:遗漏关键控制点:..对所出现(de)偏差不能进行正确(de)(de)产品被错误地评判为合格产品而放行上市原因缺乏科学合理(de)(de)处理程序和组织架构欠缺科学合理性质量评价程序(de)风险评估管理措施严格(de)质量评价程序:批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应(de),QA质量评价员、质量管理室主任对批生产、(de)批评价记录表质量评价人员有足够(de)资质和经验产品质量回顾PQR质量风险管理(de)形式之一通过年度质量回顾评估产品质量风险水平是否可接受,是否需要特定(de)CAPA生产企业专人撰写,企业QP和MT批准,上级QM批准产品质量回顾报告主要内容生产情况统计质量综述:..应风险评估关键中间控制IPC和成品检验结果统计灭菌前微生物计数结果统计-专题报告灭菌前微生物耐热性测试无菌检查结果统计-专题报告,OOS调查报告产品质量回顾报告质量综述-IPC和成品检验结果统计各项理化检验结果统计趋势分析与上年度数据比较,结论报废批次及偏差综述偏差综述报告,偏差调查报告工艺和检验方法变更药品补充申请上市后稳定性试验(On-goingstabilitystudy)稳定性试验计划和批号情况,阶段性结果及趋势质量相关投诉、退货和召回统计及分析产品质量回顾报告质量综述上年度纠正措施落实情况及效果评估对新获上市许可证(de)特别承诺落实情况:..关键工艺和设备再验证情况公用工程和关键介质情况空调净化系统及环境监控结果统计和趋势分析总体质量风险评估、CAPA建议、结论报告分发名单偏差管理-质量风险管理(de)应用偏差管理基本流程偏差管理-质量风险管理(de)应用微生物偏差调查报告原因调查污染原因分析产品质量风险评估与放行纠偏措施实例:无菌过滤前微生物超标原因调查生产环境(原料准备区、配制区)有无异常(维修、温湿度、压差、消毒、监控数据)设备(称量用容器(de)清洁和灭菌、配制设备(de)消毒,消毒液配制过程和效期)人员和防护(手套)生产过程(原料准备、配制(de)细节):..检验过程(培养基准备、检验、培养、读数、鉴别、复检对照、检验环境)原料(配制用水和原料含菌量)配制过程验证、取样瓶密封完整性验证实例:无菌过滤前微生物超标污染原因分析来源于原料(de)概率较高产品质量风险评估过滤膜完整性过滤膜微生物截留量估算产品无菌检查和细菌内***检查纠偏措施变更控制基本流程工艺变更中(de)质量风险管理变更:某氨基酸注射液灭菌程序由旋转灭菌变为不旋转灭菌,F0范围不变变更理由:清洁生产(de)建议,可降低破损率,延长设备使用寿命微生物主管风险评估缺陷模式为灭菌不彻底原因为热穿透不均匀建议措施:通过验证保证产品(de)F0符合标准工艺变更中(de)质量风险管理:..,为非注册变更验证经理设计了完整(de)热穿透验证方案,包括不同装载条件和不同装量规格实施了验证,结论250ml规格能符合8≤F0平均-3SD≤F0平均+3SD≤12,但500ml规格超出此范围微生物主管:确认验证结果,250ml规格质量风险不增加,500ml规格风险增加质量总监:批准250ml规格实施不旋转灭菌,否决500ml规格(de)申请生产及其计划变更氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时微生物风险分析氨基酸注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时验证对变更后工艺所带来风险(de)受控程度,应通过验证和历史数据回顾(de),故采用生产时同步验证(de)方法,对灭菌前药液中(de)含菌量进行检测监控灌封间层流台年度灭菌前药液中(de)含菌量数据回顾质量风险管理指导纠正和预防措施质量风险管理指导纠正和预防措施偏差:某批冻干粉针环境监控,::..,60副装纸盒、6盒装塑料袋和纸箱;连同纸箱辐照灭菌使用方式:塑料袋进C级区;C、B级缓冲室内取出纸盒并乙醇消毒;打开纸盒并乙醇消毒复合袋;复合袋移入B级更衣室风险:纸盒不密封,不能阻止微生物污染;乙醇消毒不能有效杀灭芽孢质量风险管理指导纠正和预防措施纠正(Correction)更换另一批号手套并用杀芽孢剂消毒手套表面评估手套和环境监控结果-偶有检出增加紫外线照射复合袋表面25分钟/面,并用杀芽孢剂处理复合袋表面5分钟评估手套和环境监控结果-恢复正常纠偏措施(CorrectiveAction)使用进口多层密封包装无菌手套验证现有手套加双层密封包装后环氧乙烷灭菌效果预防措施(PreventiveAction)药品监管应用质量风险管理有针对性地制定检查方案SMFPQR有重点地实施检查偏差处理报告变更控制:..运用质量风险管理概念分析判断具体问题科学为基础,不一刀切厂房设施和设备为什么无菌灌装工艺要在B级背景下(de)A级环境内进行为什么欧盟规定无菌灌装产品(de)压盖要在无菌条件或A级送风(de)条件下完成为什么在欧盟最终灭菌产品(de)灌装环境逐渐不采用单向流,而仅采用C级无菌灌装产品(de)质量风险无菌保证水平灌装容器数不低于3000,结果应当是没有微生物生长(WHO1992)95%置信限下,%(欧盟1997,2003)灌装容器数5000以下时,结果应当是没有微生物生长(美国FDA,欧盟2008)无菌保证取决于包装材料和生产设备(de)灭菌(污染概率10-6)药液除菌过滤(微生物截留率107/cm2)无菌生产环境无菌操作人员、无菌灌装工艺布局及过程生产环境和无菌操作是造成高污染率(de)关键因素无菌灌装药品生产环境特殊性特殊(de)风险因素,决定了特殊(de)环境要求创造、维持无菌生产环境,并有效屏蔽人员活动产生(de)污染:..HVAC系统设计都以此为目标国际上无菌制剂洁净度要求(de)演变WHOGMP1992(静态)WHOGMP2002WHOGMP1992层流系统应均匀送风,,,、C和D级区(de)要求,每一房间(de)换气次数一般应不低于20次/小时,而且应有良好(de)气流型式和合适(de)过滤器(高效空气粒子过滤器).最终灭菌注射剂(de),产品必须在无菌条件下(de)A级/B级背景,或B级/,(动态)WHOGMP最新更新(动态)WHOGMP最新20%m/s(指导值)层流系统在其工作区应均匀送风,:指无菌配制和灌装中A级区所处(de)背景环境为了达到B、C、D级区(de)要求,换气次数应根据房间(de)大小、室内(de)设备和操作人员(de),气流形式良好,并配有合适(de)高效过滤器.:..(de)产品(de)处理和灌装以及对外暴露(de)无菌设备(de)处理,(1997,2003)空气微粒标准与WHOGMP相同2002,但2003版增加了A级区空气微粒连续监控(de)要求欧盟GMP(1997,2003)20%m/s(指导值)层流系统在其工作区应均匀送风,:指无菌配制和灌装中A级区所处(de)背景环境为了达到B、C、D级区(de)要求,换气次数应根据房间(de)大小、室内(de)设备和操作人员(de),B,C区应配有合适终端过滤器,(de)要求,(de)环境至少为ISO7.(等同于动态(de)B级)趋势B级区污染风险太高-否定了B级环境动态下能实现无菌,进行无菌操作(de)概念对无菌操作(de)保护(de)要求越来越强化动态标准、监控取代静态标准:..(de)无菌保证很大程度上取决于无菌操作区污染微生物(de)概率,而该概率受其外围环境微生物污染状况(de)(de)产品,其密封是不完整(de).对最终灭菌产品(de)环境要求弱化欧洲制袋/灌装连续化,暴露时间很短,A级条件为过度保护结论欧美对核心区(de)标准和监控要求基本相同,WHO(de)(de)外围环境对保证核心区低污染概率有重要意义,,欧盟不很关注是否达到静态标准物料管理中(de)应用欧盟企业通常采用供应商年度GMP风险评估方式,确定审计计划政府监管部门、企业和原料生产商都乐意采用风险评估方式目(de):减少资源浪费限于政府检查资源,要求QP代替政府评估原料供应商(de)GMP状态,签署QPDeclaration年度原料供应商GMP评估表年度原料供应商GMP评估表(续)总结质量风险管理欧美药品质量保证、科学监管(de)基石之一以保护公众利益为根本目(de):..(de)合理平衡降低风险(de)措施落实到每个环节