表观遗传流行病学.pdf

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些能够反映代谢性印迹的分子生物学标志物对DOHaD假说进行研究。三、表观遗传流行病学研究常用的指标前面已经提及,表观遗传学涉及的研究内容非常广泛,目前研究最充分的是DNA甲基化水平的改变,这也是表观遗传流行病学最为常用的指标。DNA甲基化是一种可遗传的表观遗传改变,并且在基因的转录表达抑制、X染色体失活、基因印记和基因组稳定中发挥作用。异常的甲基化水平改变与许多疾病的发生有关,包括出生缺陷、肿瘤、糖尿病、心脏病和神经系统疾病[36]。甲基化反应通常发生在DNA序列中位于鸟嘌呤之前的胞嘧啶碱基上,后者通常被称为CpG双核苷酸。DNA甲基化是在DNA复制后形成,在胞嘧啶环的第5位碳原子上共价结合的一个甲基,从而形成甲基化胞嘧啶。发生这种表观遗传学改变的胞嘧啶占到了哺乳动物基因组总胞嘧啶数的5%,并且这种改变虽然不是DNA序列的改变,但是可以遗传。DNA甲基化反应是由一组DNA甲基化转移酶(DNAmethyltransferases,DNMTs)催化,并且利用S腺苷蛋氨酸(SAM)和DNA作为反应的底物。蛋氨酸、胆碱、叶酸和维生素B12可以直接的提供或者再生甲基单位,并且被证实可以影响DNA的甲基化水平[37]。:..甲基化的研究,目前有很多方法,黄琼晓等[38]将这些方法大致分为两类:一类是从DNMTs的角度,另一类是从DNA甲基化水平的角度进行研究,后者又分为全基因组甲基化水平和位点特异性甲基化水平。目前表观遗传流行病学较多采用全基因组甲基化水平作为指标。由于叶酸可以作为一碳单位的载体参与蛋氨酸循环,为甲基化反应提供甲基单位[37],因此很多表观遗传流行病学研究开始探讨叶酸增补对甲基化水平的影响及与肿瘤发病危险之间的关系。例如Rampersaud等[39]的研究发现,叶酸缺乏会显著降低全基因组甲基化的水平。Pufulete等[40]研究发现,与安慰剂组相比,结肠癌病例每日增补叶酸可以使得白血球全基因组甲基化水平升高31%,结肠粘膜组织细胞全基因组甲基化水平升高25%。除了DNA甲基化外,研究比较充分的表观遗传学改变还有染色质重塑,例如丝氨酸的磷酸化、赖氨酸的乙酰化和赖氨酸的泛素化等[3]。但是,目前这些指标在哺乳动物的研究还很少,因此还未被表观流行病学所利用。四、表观遗传流行病学的未来研究方向现在越来越多的研究围绕着疾病表观遗传学进行了更加深入的分析,包括全基因组分析和更大人群的研究。这些研究依赖于分析技术的发展,这些技术可以在上百万个位点深入评价表观基因组的变化。Feinberg[3]研究常见疾病,如精神分裂症和孤独症所采用的方法是基prehensivehighthroughoutarraybasedrelativemethylationanalysis,CHARM)。该方法用于分析全基因组两百万个以上CpG双核苷酸位点。表观遗传流行病学目前仍然存在很多待解决的问题,例如在人群研究和动物模型中应当收集怎样的科学信息?发生改变的表观遗传状态是否稳定?它们是通过生殖细胞传递的吗?如果是,这种表观遗传改变将会持续多少代人?这些表观遗传改变是否可以被逆转?等等[11]。尽管表观遗传流行病学非常复杂,但是作为一个新兴的领域,丰富了经典流行病学研究的内容,使我们对人类疾病的病因和分布情况有了更加深入的了解,最终可以帮助解释基因组和环境因素之间的关系,为疾病预防和治疗提供新的线索。