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callyinabacterialreversemutationassay,shouldbeconsidered(,Mü).ordingtotheQ3Aguidelinesuchstudiescanusuallybeconductedonthedrugsubstancecontainingtheimpuritytobecontrolled,,根据合理的化学反响机理分析,在新的原料药合成、纯化和贮存过程中很有可能产生实际的和潜在的杂质。依据现有的“可能引起遗传毒性的结构〞数据库,潜在的遗传毒性杂质应能被确认。如果潜在的杂质含有可引起遗传毒性的结构单元,该杂质应考虑进行遗传毒性试验〔一般是细菌回复突变试验〕〔Dobo等,2024〕。虽然Q3A指导原那么认为这些研究采用含有那些需控制杂质的原料药进行是可行的,但用别离出来的杂质进行这些研究更恰当,也是高度推荐的方法。arcinogensconsiderationsofpossiblemechanismsofactionandofthedose-:根据以上论述,遗传毒性杂质可以归纳成以下两类:-poundswithsufficient(experimental)evidenceforathreshold-relatedmechanism有充分阈值相关机理证据〔实验〕的遗传毒性化合物-poundswithoutsufficient(experimental)evidenceforathreshold-relatedmechanism无充分阈值相关机理证据〔实验〕-RelatedMechanism具有充分证据证明其阈值相关机理的基因毒性化合物Examplesofmechanismsofgenotoxicitythatmaybedemonstratedtoleadtonon-linearorthresholdeddose-responserelationshipsincludeinteractionwiththespindleapparatusofcelldivisionleadingtoaneuploidy,topoisomeraseinhibition,inhibitionofDNAsynthesis,overloadingofdefencemechanisms,metabolicoverloadandphysiologicalperturbations(,hyper-orhypothermia).非线性或阈值明确的剂量效应关系的遗传毒性机理包括:与细胞分化过程中纺锤体相互作用;拓扑异构酶抑制;DNA合成抑制;过度的防御机制;代谢过度和生理性干扰〔如诱导红血球生成,高体温和低体温〕。For(poundswithclearevidenceforathresholdedgenotoxicity,uidanceonImpurities:“PermittedDailyExposure〞(PDE),whichisderivedfromtheNOEL,orthelowestobservedeffectlevel(LOEL)inthemostrelevant(animal)studyusing“uncertaintyfactors〞(UF).有明确遗传毒性阈值的化合物,不产生遗传毒性风险的暴露水平可以被确定,方法可参照Q3C“杂质指导原那么〞中二类溶剂的限度确定方法。该方法可计算“每日最大允许暴露量〞〔PDE〕,数据来源于“不确定因数〞动物研究中的NOEL〔未观察到效果的最低水平〕或观察到效果的最低水平〔LOEL〕。-,pharmaceuticalmeasurementsshouldbeguidedbyapolicyofcontrollinglevelsto“aslowasreasonablypracticable〞(ALARPprinciple),(seedecisiontree&followingsections).对于此类遗传毒性杂质,研究应包括药学和毒理学评估。总之,如果杂质无法防止,药学方面的控制应遵循“合理可行的最低限量〞原那么〔ALARP原那么〕。符合ALARP原那么的杂质水平再经毒理学方面的进一步评估,以验证其合理性〔见决策树和以下章节〕。–aspartoftheoveralldiscussiononimpurities(seeQ3A(R))–〔见Q3A〔R〕〕。Arationaleoftheproposedformulation/,withinthechemicalprocessandimpurityprofileofactivesubstance,allchemicalsubstances,usedasreagentsorpresentasintermediates,orside-products,knownasgenotoxicand/orcarcinogenic().需要根据现在的配方选择和技术,提供证明所选的配方/生产策略合理性的证据。申请人应在合成工艺和杂质研究局部重点指出所有的化学物质,包括用到的试剂、中间体、副产物,哪些是遗传毒性和/或致癌性物质〔如烷化剂〕。Moregenerally,reactingsubstancesandsubstanceswhichshow“alertingstructure〞intermsofgenotoxicitywhicharenotsharedwiththeactivesubstanceshouldbeconsidered().Potentialalternativeswhichdonotleadtogenotoxicresiduesinthefinalproduct,,虽然有些含有“可能引起遗传毒性的结构〞〔alertingstructure〕的反响试剂与最终活性物质并没有共同结构,但也要考虑它们的遗传毒性().。如果有可能,应该对它们进行一些替代研究,以使最终产品中不会引入基因毒性残留。Ajustificationneedstobeprovidedthatnoviablealternativeexists,includingalternativeroutesofsynthesisorformulations,,whichisresponsibleforthegenotoxicand/orcarcinogenicpotentialisequivalenttothatneededinchemicalsynthesis().需要提供充分的论证来说明没有可行的替代方法存在,包括可替代的合成路线或配方,不同的起始物料等。比方,应证明具有遗传毒性和/或致癌性的结构在化学合成中〔如烷化反响〕是必需的。Ifagenotoxicimpurityisconsideredtobeunavoidableinadrugsubstance,technicalefforts()pliancewithsafetyneedsortoalevelaslowasreasonablypracticable(seesafetyassessment).Dataonchemicalstabilityofreactiveinterm