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;2.??治疗指数(therapeuticindex);3.??安全范围(marhinofsafety);4.??毒物(toxicant)和***(toxin);5.??靶部位(targetsite);6.??量反应(gradedresponse);7.??质反应(all-or-onenresponse);8.??变态反应(allergicreaction);9.??特异质反应(idiosyncrasy);(toxicreaction);(delayedtoxicity);(irreversibletoxiceffects);药物毒理学第二讲中国医科大学药学院第三篇:?并分别解释其含义(1)一般毒性反应:在治疗剂量下不出现,仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应(2)变态反应:机体对药物产生的免疫反应。非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后,经过敏化过程而发生的反应(3)致癌作用(4)生殖毒性和发育毒性:生殖毒性指针对育龄人群,用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物,从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。关注药物对胚胎的影响,特别是药物的致畸毒性(5)致突变与遗传毒性:某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用,从而产生对人类本身及后代的影响(6)特异质反应:用药者有先天性遗传异常,对某些药物反应特别敏感,出现的反应性质可能与常人不同(7)依耐性:生理依耐性、、意义及局限性:..(1)目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性;安全剂量及安全范围,从而预测人类临床用药的可能毒性,以制定防治措施;同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围;为新药进一步结构改造提供依据。(2)意义:确保临床用药安全(3)局限:仍不能完全排除新药上临床时的风险。(4)原因:1)新药本身产生的新的药理毒理学特征,可能超出了人们现有的预测水平。2)另一方面来自现有毒理学评价手段,可能不能完全适应新药评价的需要,动物实验还存在很多缺陷。有以下五点:①试验动物和人对药物反应的种属差异。②试验动物的数量有限,难以发现发生率低的毒性反应。③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种,反应较单一,而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。④毒性试验所用的动物多是健康的,而临床用药病人可能有多种疾病。⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远,特别是毒性低给药量很大的药,实验结果可能会产生假象。(1)副作用:在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应。一般说来,副作用比较轻微,多为可逆性机能变化,停药后通常很快消退。副作用随用药目的不同而改变,如阿托品作为麻醉前给药抑制腺体分泌,则术后肠胀气,尿潴留为副作用,而当阿托品用于解除胆道痉挛时,心悸、口干成为副作用(2)毒性作用:通常是药物不良反应的一部分,往往是药物固有的作用,在剂量过大或蓄积过多是体现的危害性反应。在一般情况下是可以预知的,但不一定是可以避免的。?(1)炎症:微循环改变和炎症细胞聚集是炎症的标志。炎症时的活性化学物质和溶酶体酶损伤邻近的健康组织(2)组织坏死:在足够大的剂量下,药物(毒物)引起损伤并抵抗修复,使损伤继续进行,导致组织坏死:..3)纤维化:是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征的病理状态,由于细胞损伤激发大量细胞增生和细胞外基质生成,细胞外基质生成如果没有终止,就发展为纤维症(4)致癌:①DNA修复失败②凋亡失败③(1)致死剂量或浓度(2)阈值(3)LOAEL(4)NOAEL(5)安全限值或实际安全剂量(6)毒作用带(7)效价强度和效能(8)?肝细胞易于受到药物损害的区域在哪里?(1)肝细胞死亡。许多肝脏毒性药物可以直接损伤肝细胞,大致细胞变性坏死。药物所致的肝细胞损伤的毒性机制一般有:脂质过氧化、不可逆地与大分子结合、线粒体损伤、钙超负荷、破坏细胞骨架、抗体介导的免疫攻击(2)脂肪肝。导致脂质在细胞中聚集的潜在化学作用有:脂蛋白合成抑制、甘油三酯与脂蛋白结合降低、VLDL转运受阻、经由线粒体的脂质氧化损害、脂肪酸合成增加。(3)胆汁淤积。有些胆汁淤积是由各种严重的肝细胞损伤所致。当肝脏受损时,可继发引起胆汁淤积。许多药物可以引起肝坏死并伴有少量胆汁淤积;有些药物可产生原发性胆汁淤积同时伴有肝坏死;而一些药物引起胆汁淤积却无肝细胞损伤。(4)血管损伤。肝脏血管内皮细胞也是肝毒性药物的潜在靶位,肝内血流受阻继而引发组织缺氧,导致肝脏坏死或者充血性肝纤维化。紫殿肝是另一种血管损伤,其毒性机制目前不明。(5)肝纤维化。慢性肝损伤晚期常可以引起胶原纤维蓄积而导致纤维化,最常见的例子是长期饮酒。(6)过敏性肝炎。有两种类型。一是胆汁淤积型,以***丙嗪为代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在,与病毒性肝炎类似。(7)肝肿瘤。亚***盐、性激素、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥和具有遗传毒性的药物均有产生肝脏肿瘤的可能。(8)肝腺:..3带细胞色素P450蛋白含量高,该区是大量药物和化学物质生物转化的场所,(1)血清白蛋白:肝脏损伤后肝脏合成血清白蛋白能力降低,白蛋白含量与有功能的肝细胞数量呈正比。(2)凝血酶原时间:肝脏合成很多凝血因子,其受损后可导致凝血时间变长。(3)血清胆红素:急性肝损伤、胆汁淤积性损伤或胆道梗死时,血清胆红素水平升高。(4)燃料廓清试验:试验设计染料被肝脏清除以及其从血液中消除的速率。(5)药物廓清试验:设计是基于肝脏损伤对生物转化的影响。(6)血清肝脏酶测定:主要有ALT、AST、(1)急性肾功能衰竭①表现:使用大剂量NSAIDS后数小时可引起;表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿;停药后通常可逆转②原因:正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后,体内的儿茶酚***和血管紧张素占优势,导致肾血流量减少和肾局部缺血(2)镇痛剂肾病①表现:长期服用NSAIDS,尤其是对乙酰氨基酚(>3年)引起,不可逆:乳头坏死伴慢性间质性肾炎②机制:慢性缺血继发;细胞内反应性介质形成(对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物。)(3)肾间质肾炎①病理特征:弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润;患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿;停药后,1-?(1)庆大霉素:氨基苷类抗生素的肾毒性发生,是由于本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积,且氨基苷类药物可破坏溶酶体膜(2)头孢唑啉:通过近曲小管有机离子转运系统分泌,进入小管,中毒剂量时出现肾小管坏死:..简述药物引起肾脏毒性作用的主要机制(1)NSAIDs(非甾体抗炎药):第一种情况是使用大剂量NSAIDs后引起的急性肾功能衰竭,机制可能是正常情况下具有血管扩张作用的前列腺素被NSAIDs抑制后,体内的儿茶酚***和血管紧张素占优势,导致肾血流量减少和肾局部缺血。第二种情况是长期使用NSAIDs后造成不可逆的肾毒性。机制尚不明。(2)氨基苷类抗生素:本品主要经肾排泄并在肾皮质蓄积。(3)第一代头孢:其机制是近曲小管有机离子转运系统将其分泌进入肾小管,达到具有毒性的高浓度。(4)马兜铃酸肾病。(5)其他药物,如四环素类、***霉素B、(1)肾小球滤过率(GFR)概念:单位时间内(每分钟)两肾生成的超滤液量正常值:约为125ml/min(2)肾血流量(RPF)正常值:600-800ml/min测定方法:对氨基马尿酸法(3)内生肌酐清除率、?(1)肾脏血供应量大,化合物滤过、浓集多。(2)肾小球:①肾小球由毛细血管构成,因而肾脏内皮细胞表面积较大,易致免疫复合物大量沉积,造成免疫性肾损伤;②肾小球系膜被称为“清道夫”,具有吞噬和清除毒物和异物的功能,但也可因此产生某些药物所致的系膜增生和免疫复合物沉积。③药物损伤基膜可导致血浆蛋白渗出增多(3)肾小管①肾小管上皮细胞的分泌和重吸收功能,使其胞内药物浓度较高;②浓缩尿液使肾小管腔内某些药物或其代谢产物的浓度也随之增高,与小管上皮细胞表面接触可造成损伤;③肾小管内pH的变化影响药物溶解度,易发生药物沉积。肾组织的高代谢活性:每克组织的耗氧量仅次于心肌,含有多种酶,因此易受缺氧、***(代谢抑制物、尤其是硫氢基结合物质)、免疫因素或药物的损伤:..肺对药物代谢的作用与药物的肺损伤有何关系?(1)无纤毛的支气管上皮细胞(Clara细胞):Clara细胞有P450细胞色素酶系,许多药物都需要P450活化。(2)药物吸入呼吸道后可能直接损伤呼吸道及肺,经其它途径吸收的药物也可作用于肺。(3)肺脏氧气负荷高,当进一步代谢药物时,易出现氧自由基损伤。?(1)气体的水溶性与其在呼吸系统达到的深度和毒性作用有重要关系。①高水溶解性的气体只能到达鼻腔等呼吸道部位,如SO2,Cl2,NH3等。水溶性大的气体可对接触局部产生刺激作用,主要在接触局部或上呼吸道引起局部急性炎症反应。②水溶性差的气体能进入肺泡,产生毒性作用。如O3,NO2。有些气体还可进入肺循环,随血液分布到全身,如吸入性全麻药、CO,H2S。一般对上呼吸道刺激性小,吸入后不易发觉,易进入呼吸道深部对肺泡产生刺激和腐蚀作用,易导致化学性肺炎或中毒性肺水肿等。(2)对于雾化吸入的药物微粒,其直径大小是决定在呼吸道内沉积部位的主要因素。大量沉积于肺泡的微粒难以被巨噬细胞完全吞噬和清除,会造成持续性的,难以消除的肺部炎症和肺纤维化等伤害。?(1)抑制呼吸:各种中枢性***、中枢性镇痛药、镇静催眠药均对呼吸系统有抑制作用,中枢性呼吸麻痹是药物急性中毒致死的主要原因。(2)呼吸道反应:①鼻塞:由药物舒张鼻部血管,引起鼻组织水肿、充血,影响鼻腔通气。②喉头水肿:大多属于I型变态反应。③哮喘:主要的作用机制有:诱发变态反应、影响支气管平滑肌的神经调节(拟胆碱药物引起支气管平滑肌收缩)、干扰呼吸道活性物质的代谢(白三烯)、对呼吸道的局部刺激(呼吸道吸入给药刺激)。④咳嗽:血管紧张素抑制剂可能通过减少缓激肽降解,使气管-支:..P物质局部浓度升高,增强了呼吸道的反应,易引起咳嗽。(3)肺水肿:由于肺脏血流丰富、组织疏松,药物引起的各种肺损伤、肺血管通透性增高,以及血容量过大等均容易引起程度不同的肺水肿。临床用药引起肺水肿最常见的原因是静脉滴注给药时,短时间内大量输入液体。(4)肺炎及肺纤维化:药物引起的肺炎症性损伤可以是药物或其他代谢物的直接毒性作用,也可以是代谢中产生的自由基(博来霉素、呋喃妥英)以及药物诱发的肺部变态反应等间接毒性作用引起。各种长期的肺脏损伤都可引起肺纤维化。(5)肺栓塞:用药后引起的外周血管内皮损伤,血液高凝状态等诱发了静脉栓塞形成。(6)肺出血。肺部血管丰富,各种抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药的过量使用都可能诱发肺出血。(7)肺动脉高压。在缺氧、炎症等刺激和损伤的情况下,肺动脉血管容易收缩、痉挛而出现肺动脉高压。(8)鼻黏膜纤毛毒性。药物及制剂成分损伤鼻腔黏膜的上皮细胞,造成纤毛脱落和纤毛运动停止,影响鼻腔的自洁功能。?(1)呼吸功能检查:包括通气功能和换气功能,可以反映药物对呼吸系统功能损伤的情况。(2)组织形态学检查:可以形态学观察:有无出血、水肿、肺实变、肺气肿、肺纤维化等急、慢性病理变化。(3)支气管肺泡灌洗液(BALF)检查。灌洗液的细胞和生化指标分析,敏感度高,是肺脏毒理学检查中重要的实验方法之一。(4)肺组织羟脯氨酸测定。可反映早期肺纤维化的病理变化,特异性好、相关性强。(5)物理学检查。可进行连续的动态观察。?主要机理是什么?一、脑损害(一)药源性头痛(二)药源性癫痫发作(三)药源性昏迷和脑病。药源性昏迷的发生可能是药物通过对中枢神经系统的直接神经毒性作用、对大脑代谢的间接作用或者通过改变大脑的血流状况而引起二、脊髓损害。大剂量造影剂作股动脉至主动脉造影可产生横贯性脊髓炎,多数患者后遗症有痉挛性截瘫;破伤风疫苗可致胸腰段脊:..三、药源性神经疾病。一些药物可能具有脑神经和外周神经的毒性作用,引起神经毒性症状。受到影响的脑神经包括视神经、动眼神经、嗅神经等。脑神经损害主要有耳毒性和视神经毒性等。受到影响的外周神经包括感觉神经和运动神经。细胞毒剂如长春生物碱、异环磷酰***、铂化合物、***尿嘧啶以及紫杉醇等可能引起脑神经毒性和外周神经毒性。四、药源性锥体外系疾病。药物引起的锥体外系疾病(即运动疾病)包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。五、神经肌肉损害。①、药源性重症肌无力综合征氨基苷类药物神经-肌肉阻滞作用的机制是与突触前膜上“钙结合部位”结合,当神经冲动到达神经末梢时,Ca2+内流受阻,从而阻止乙酰胆碱的释放。②、药源性肌病其机制可能与药物使肌肉生化功能发生障碍,引起肌肉和神经发生退行性变性,或诱发电解质、酸碱平衡紊乱等有关。六、?(S受毒物攻击的靶部位多。(2)神经系统反应敏感、迅速,毒物作用引起的神经功能改变出现较早。(S新陈代谢率高,不仅易受到毒物的直接损害,也易受毒物对供血、供O2和血糖的影响而间接受到损害。(4)神经元细胞缺乏再生能力。(5)神经纤维受损后的修复过程十分缓慢。?抗精神病主要引起锥体外系疾病(即运动疾病),包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。(1)药源性帕金森病:..药源性帕金森病是药物在神经基底核中影响多巴***神经递质所致的不良反应,发生机制可能与药物耗竭突触前多巴***或阻滞突触后多巴***受体有关。(2)药源性急性肌张力障碍。(3)急性静坐不能。是一种客观的不安的感觉,通常不能保持平稳状态,是抗精神病药物最常见的运动副作用。(4)药源性迟发性运动障碍。迟发性运动障碍是一种慢性疾病,包括舞蹈病样运动,手足徐动或有节律的定性运动。?机制是什么?氨基苷类抗生素具有前庭毒性和耳蜗毒性。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液药物浓度过高,损害内耳柯蒂器内外细胞的糖代谢及能量代谢,导致内耳毛膜上钠离子泵发生障碍,从而使细胞受损。神经系统对药物毒性损伤易感性的因素有哪些血-脑屏障与血-?(1)促激素源性萎缩:长期大剂量使用糖皮质激素,ACTH分泌受到抑制,肾上腺皮质出现萎缩,停药后肾上腺皮质恢复功能需6个月以上。(2)损伤性萎缩。原因:肾上腺细胞受到药物的直接损伤(3)肾上腺髓质增生。原因:激素的促增殖作用例如:?这些指标有何意义?(1)肾上腺重量测定。(2)肾上腺内抗坏血