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可去除。杂质C有机杂质水解降解、副1、控制中间体2水解物≤%;产物2、控制中间体3水解物≤%;3、成品中可控制为≤%杂质D有机杂质副产物1、中间体2控制环己基氢化物≤%;(环己基杂2、中间体3控制环己基氢化物≤%;质)3、成品中可控制为0≤.3%。异丙醇残留溶剂精制溶剂1、烘干去除;2、%日常监测,成品按照2000ppm控制。三乙胺残留溶剂反应碱化剂以三乙胺盐酸盐和三乙胺形式溶于水去除:..?常见问题与分析?起始原料?未依据起始物料生产工艺进行相应的杂质谱分析,并对高风险杂质(遗传毒性杂质、难以去除杂质等)在后续反应中的变化、清除、残留以及对终产品质量的影响进行相应的分析及针对性控制。?起始原料的选择不合理,起始物料的生产包含对成品质量影响大的步骤。建议参照Q11、EMA论述起始物料合理性:..常见问题与分析?内控质量标准不全面,缺乏针对性,不能有效控制其对成品API质量的影响。建议从相关杂质对后续反应、中间体或API质量,高风险杂质去除等产生影响的角度说明项目设置、限度确定等的必要性及依据。?质控方法缺乏必要的方法学验证资料,限度缺乏实验数据的支持(检测数据与API质量的关联性研究、杂质最大承受量)。?关键工艺步骤与参数?未理解关键步骤的含义,罗列出了所有的工艺步骤。?未提供关键工艺步骤和参数确定的研究数据。:..?常见问题与分析?中间体的质控标准不全面、标准制订的依据不充分。中间体的杂质最高承受量建议在重点杂质来源和去向分析的基础上,增加相关特定杂质的控制,并依据检测数据与API质量的关联性研究确定合理限度。?控制策略?未汇总归纳出明确的控制策略,申报资料仅是研究方法,数据及结果的罗列和堆积。?对工艺研发的思路、逻辑及现代理念的理解不深入。?未将QbD、质量风险管理、质量体系的内涵和精髓融入工艺研发?控制策略不完备,高风险环节的把控缺失。?高风险杂质来源、清除和去向分析不深入、风险控制措施缺失遗传毒性杂质、1类金属杂质?高风险杂质,只有标准没有研究制定清除措施,难以有效实施:..处方工艺研究与控制---药品质量控制的关键环节:..??--根据制剂的质量要求对原辅料、,.:..质量控制的关键要素CMACQAs工艺过程输入输出CPPs?制剂产品的QTPP和CQA---研发与控制的目标?处方工艺及其研究经过和依据---包括工艺验证与放大?影响产品CQA和工艺性能的关键要素?关键物料(原辅料)及其关键属性?关键工艺步骤和参数?关键中间体控制?控制策略:..现代药物研发---质量源于设计基于风险评估将CMA与CQA关联说明书必要时建立工艺设计空间QTPP产品设计与理解CQA控制策略TPP工艺设计与理解基于风险评估将CMA、不断改进CPP与CQA关联目标设计&理解&控制改进:..:基于原创药、:如根据原料药性质,在同类产品上的经验,:合理采用实验设计,包括多因素实验设计,:::系统地列出达到和控制产品质量特性的手段。:..核心问题与重点讨论(一)产品研究与理解:开发目标或目标产品QTPP主要观点:?QTPP是药品质量属性的前瞻性总结,源于临床开发目标---具备这些属性,才能确保预期的产品质量,并最终保证其安全性和有效性。?预期的临床用途,给药途径、剂型、给药系统;?剂量规格;?容器密闭系统;?影响药代动力学和质量的关键属性(如:释放度);?适合于拟定上市产品的药品质量标准(如:有关物质、含量和稳定性);?仿制药QTPP基于对原研产品的分析认识。?物质基础一致、质量特征等同、生物等效?药品质量、安全性和有效性?从已确定的QTPP出发,鉴定CQAs,进而进行风险评估。:..启动列出所有先前知识QTPP质量属性否从患者角度不确定不是CQA进一步研究判断是否为CQA是产品CQA否是无需风险评估是否受物料或需风险评估和和实验研究工艺影响实验研究产品CQA分析确认决策树:..产品属性原研产品QTPP剂型注射用无菌粉末相同性状白色/类白色冻干块状物或粉末相同规格20mg、,NaoH适量辅料种类用量同原研pH复溶后pH9-11质量/稳定性符合要求,且考虑复溶溶液的刺激性有关物质已知杂质A/B/C/D/F,未知单一杂质,同原研,杂质总量≤%%-%(两批)%-%%-%稳定性/有效避光,密闭,25℃以下保存30±2℃/RH65%±5%条件下放置,XX个期月包装材料无色西林瓶中硼硅玻璃管制注射剂瓶溴化丁基胶塞溴化丁基橡胶塞:..(二)产品的研究与理解:处方组成---源头控制主要观点:?基本过程确定所有可能的原辅料性质使用风险评估的手段和科学知识鉴定潜在的高风险因素确定高风险因素的水平和范围设计和进行实验,合理使用DOE分析实验结果建立控制策略:..?仿制药处方与原研产品“相同相近”的原则,也应进行原辅料相容性试验?辅料来源,批间差异?辅料作用与化学功能基团?辅料杂质(重金属/催化剂)与API或其他辅料的影响?要根据API及工艺特点选择合适的辅料,并进行原辅料相容性试验?伯氨基与还原性糖mailard反应棕色?羧基与羟基酯化反应?含游离水量高或易吸湿辅料与易水解药物?含钙、镁离子辅料与四环素类抗生素的差向异构?镁离子催化某些副反应酯类水解、mailard反应…?可能含有过氧化物的辅料与API的氧化降解?……..:..某仿制药与参比品2个月内(40℃/75%RH)主要杂质的变化情况某仿制药物处方1(含二氧化硅),处方2(不含二氧化硅)及参比品在72h(60℃)杂质变化情况:..?常见辅料中的杂质辅料常见杂质PVP、苯甲酸、PEG、吐温类过氧化物或环氧乙烷硬脂酸镁、PEG、不挥发油抗氧化剂乳糖残存蛋白、醛、还原糖苯甲醇苯甲醛纤维素本质素、半纤维素PEG醛、过氧化物、有机酸?通过基于风险的试验确定关键物料及其关键属性,制定控制标准和措施,作为控制策略的一部分原辅料内控标准的制订应基于制剂质量和控制策略的要求,并提供相应的试验数据和科学依据。:..?(三)工艺的研究与理解---过程控制?主要观点:基本过程确定高风险属鉴定所有基于风险和性的水平或参可能的材对关键影响因素科学认知鉴数范围,进行料属性与制定控制策略定高风险的实验,收集和工艺参数属性和参数分析数据不断改进:..CMAs,CPPs,CQAs之间的关系已知知识CPPs风险评估机理模型DOECMAs出料(中间体投料或产品)CQAs=F(CMA1,CMA2,CMA3……CPP1,CPP2,CPP3…..):..?生产工艺的选择和设计应充分考虑药物、辅料、剂型特点结合剂型特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标选择工艺选择无菌保证水平高的灭菌工艺,权衡考虑无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性仿制制剂工艺设计和选择应充分考虑工业化放大生产的可行性?制备工艺研究重点是考察和确定工艺关键环节,确定关键参数范围,建立相应的质控方法,并经工艺验证证明其可行性通过研究,找到CQA和工艺参数的关系确定关键生产工艺及参数确定过程控制措施工艺的稳健性,评估工艺能力,是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品。:..?案例:注射用TS关键工艺步骤及参数控制生产环节质控项目方法合格标准加入原料药前溶解氧含量mg/L氧气探头≤mg/L温度℃温度计2-8℃加入原料后温度℃温度计2-8℃溶解氧含量mg/L氧气探头≤mg/L外观目视检查药物完全溶解pH电位计xx-xx中间体溶液输送温度℃温度计2-8℃无菌过滤前后滤器完整性试验气泡点≥xxpsi从灌装完瓶子至灌装瓶子维持时时间最大6h开始冻干间冻干制剂成品东干物上部空间氧气探头≤mg/L含氧量:..?(四)控制策略---终端控制与系统控制?主要观点:?控制策略---能够确保工艺性能和产品质量的一整套有计划的控制手段。-----处方工艺研究与设计的重要成果?源于对产品和工艺的深度理解,至少包括如下内容?成品及关键中间体质量标准API(CQAs)制剂产品(QTPP/CQAs)?原辅料的控制API粒径API溶解WFI温度关键辅料参数或内控标准(CMA)?工艺控制关键工艺步骤过程控制(IPC)关键工艺参数(CPP):..?ADQ注射液的控制策略输入物料属性工艺参数生产工艺步骤产出材料属性API粒径搅拌时间外观、含量、pH、WFI温度搅拌速度溶液配制物料添加顺序Holidingtime液体密度、生物负荷、内毒素储罐内保留时间过滤时间除菌过滤无菌溶液澄明溶液储罐压力滤膜选择氮气(滤前、后起泡点)灌装量差异无菌溶液含量差异灌装时间灌装/加盖(氮气)生物负荷、内毒素灌装速度扎盖时间加盖西林瓶扎盖速度密封完整性扎盖扎盖压力符合产品放行标准:..?常见问题与分析?关键物料及其属性的研究与控制不精准,不能有效控制风险。?某API分子结构包含伯胺基,制剂采用葡萄糖为等渗调节剂高温灭菌时产生mailard反应,但未进行针对性研究与控制,现有资料难以有效控制质量风险。?某API对氧敏感,制剂选用主要辅料PEG,但未考察其中过氧化物。对API的影响并制定相应的控制标准,难以从源头上确保产品质量的恒定均一性。?某缓释制剂,以羟丙甲纤维素为缓释材料,但未考察分子量、粘度等重要质量指标产品CQA的关联并制定相应的控制策略,现有资料难以有效确保产品质量。:..?原料药质量控制与制剂标准不匹配,难以有效确保产品质量。?某制剂对6种已知杂质进行了严格控制,%,但API仍执行CP2010标准,%,%,不符合质量控制的科学逻辑。?根据制剂质量要求,结合生产工艺情况,研究制订科学合理API控制标准,提供相关研究论证资料。?注射剂采用口服级API,且未进行针对性的研究与控制。?应在进行API与原研注射剂进行杂质谱对比的基础上,结合注射剂原料药的一般要求,研究制定精制工艺和控制标准。?精制工艺选择依据---详细精制工艺及其研究资料?精制前后的质量对比资料,与原研注射剂的质量对比资料?内控标准---重点是在原质量标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制。?必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理。:..?常见问题与分析?工艺选择不正确,难以确保始终如一—生产出合格产品。?青霉素类粉针剂多以无菌原料药按无菌分装工艺生产,而本品采用**西林酸溶液与氢氧化钠溶液成盐同时冻干的工艺::开环、降解、聚合…℃**西林钠无菌原料上市?对工艺理解不深入,关键工艺步骤与参数的研究与确定不精准?基本所有工艺操作都认为关键,没有提供认定依据?关键步骤和参数的认定缺失针对性,或致认定结果偏颇?难溶性API的粒度控制---溶出度方法的灵敏度和区分力?小规格制剂原辅料混合工艺及参数?工艺条件与API敏感因素光照、湿度、温度….:..质量标准----质量控制的重要工具: