文档介绍：抗心绞痛药物科研
项
目
可
行
性
报
告
一、项目概况
二、项目的背景和必要性
1、项目背景
心绞痛是冠心病中较常见的心血管疾病,随着人们生活水平的提高和生活方式的变化,其发病率呈连续上升趋势。在美国,至少有720万人患有慢性心绞痛,这些患者的工作和活动受限是普通人群的2-3倍。尽管冠状动脉血运重建不断出现重大进展,但是大多数患者仍需服用抗心绞痛药物来预防心绞痛发作。但即使给予冠状动脉血运重建和药物治疗,仍有26%的患者出现心绞痛发作。
公认抗心绞痛药的基本作用模式为:提高心肌氧的供需平衡,即增加冠脉流量或降低心肌机能或两者兼有。广泛应用于缺血性心脏病的药物包括硝酸酯类、β2肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等,这些药物都是通-
过减慢心率(HR) 、降低血压或削弱心脏泵血功能,从而使心脏做功减少以缓解心绞痛症状,但同时它们对已经衰弱的心脏功能也产生了进一步的损害。
现有的抗心绞痛药物(β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂和硝酸酯类)均通过降低1个或数个心脏作功指数来减低心肌需氧量,从而达到治疗目的(后两种药物还可以改善心肌供氧)。然而,许多接受药物治疗的患者仍有心绞痛,这就需要研制一种附带有抗心肌缺血机制的药物,与现有药物一同发挥作用。因此,研究人员一直致力于寻找其他更有效且副作用少的途径来改善心肌缺血,代谢途径治疗便是应运而生且理论上可行的新手段。
雷诺嗪由美国CV Therapeutics公司开发研制,属部分脂肪酸氧化酶抑制剂,是抗心肌缺血代谢疗法中的一种新药,也是迄今唯一不引起心率和血压改变的抗心绞痛药物。雷诺嗪通过改变心肌能量代谢方式而减少心肌需氧量,其作用机制不同于传统的抗心绞痛药,特点是减少脂肪酸氧化,增加葡萄糖氧化,利用葡萄糖氧化每单位氧比脂肪酸氧化产能高,而使心脏做更多功,发挥抗缺血和抗心绞痛作用,同时对血流动力学无影响,使用后对心率和血压无影响,能提高心绞痛患者的生活质量,有很大的市场竞争力。
另外,雷诺嗪还可防止乳酸堆积导致的酸中毒等,大大增强了使用安全性,为临床有效治疗心绞痛、心力衰竭和其他心血管疾病提供了新的策略。因此,雷诺嗪具有良好的应用前景。
2、项目必要性
心绞痛是冠心病中较为常见的类型。据报道,美国约有720万人患有心绞痛,并且以每年35万人的速度递增,因此病而死亡的人数高达50余万人,占人口死亡总数的1/3-1/2,占心脏病死亡总数的50-75%。在我的提高,生活方式的改变以及生活节奏的加快,心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例,2003年心绞痛合并有并发症的病死率占人口死亡总数的13%,目前仍呈上升趋势,已接近欧美。因此,积极开发控制稳定型心绞痛的药物十分必要。
目前,心绞痛的常见治疗为发作时舌下含化硝酸甘油或口服抗心绞痛药物,如β-阻滞剂、钙通道阻滞剂和长效硝酸盐。长效硝酸盐类药物如硝酸甘油、消心痛,但长期服用易产生耐受性,疗效会愈来愈差,且快速服用硝酸盐类药物可导致交感神经兴奋,更加剧心动过速、心肌缺血。长效硝酸盐类药物的耐受性一直是引起争议的问题,有报道治疗24小时后人体就产生耐受性,因此有人对长效制剂提出疑问;β-阻滞剂如心得安,近来发现,在该药物治疗期间,肌体的代谢、生化性质会发生变化。这些变化对心血管疾病有潜在的影响。心得安能提高甘油三羧酸酯水平和降低
HDL。一些研究证明,β-阻滞剂的心脏选择性越好,对HDL的影响越小。有文献报道具有内源性抑交感活性的药物对血脂有益,其副作用可通过合用利尿剂而得以减轻。由于目前还无确切数据证明这些生化变化对于发病率和死亡率的影响。应慎重解释上述β-阻滞剂对人体生化性质影响的研究说明。毫无疑问,由于抗心绞痛药物对动脉粥状硬化过程有潜在的影响,因此它对代谢的影响应引起重视。钙通道阻滞剂如异搏定、心可定等,该类药物引起的非致命性副作用也很常见,主要有头痛、外周水肿、便秘、后者对老年病人尤为麻烦。有报道钙通道阻滞剂能导致老年患者假性肠梗阻,以至于经剖腹手术才能缓解症状。
以上这些药物都是通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能,从而减少心脏做功。但大多数心绞痛患者都伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病,如此一来,对本已衰弱的心脏功能产生进一步损害,有些药物还通过扩张冠状动脉来增加心脏血流,使用上述三类抗心绞痛药只能缓解心绞痛症状,另外,用药不当反而会引起心绞痛。实际上,65%以上的心绞痛患者都服用两种或两种以上治疗药物,大多数服用上述药物的患者都会出现疲乏、头痛、四肢冰凉、浮肿和阳萎等不良反应,虽然这些不良反应对患者生命没有威胁,但是它们严重影响心绞痛患者的生活质量。
直接增加心脏供血是治疗心绞痛的另一手段。患者通过气囊血管成形术和冠状动脉分流术可开放阻塞了的冠