文档介绍：该【基于片断的药物设计 】是由【3827483】上传分享，文档一共【38】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【基于片断的药物设计 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。郭宗儒2009-10-16202X基于片断的药物设计Fragment-baseddrugdiscovery对靶标认识水平不同的药物分子设计FromLeachAR,HannMM,:.,2006,2:429-446天然活性物质基于结构的分子设计随机筛选虚拟筛选202X苗头和先导物的发现途径01以靶标为核心的新药研发,切入点是用体外方法评价活性活性。02苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。hit-to-lead和先导物优化,大都加入或变换基团,以增加与靶标结合的机会和强度。03一般“不敢”去除基团或片断,以免丢失参与结合的原子或基团(即药效团)。04高通量筛选的化合物过于“成熟”,留给后续的结构变换的余地小,导致投入-产出比低。问题的出现高通量筛选的不足发现苗头的概率很低。理论计算,含有30个C、N、O、S原子的化合物有1060种,而高通量筛选的化合物数即使以百万计(106),筛选也只占很少部分。化合物分子量比较大,亲脂性强,优化成药的难度大。组合化学库尤甚。分子量<160的含上述院子化合物数为107,筛选的分子为103~104个。发现苗头的几率高。公司之间的化合物的结构类型相似,筛选靶标相同,易有知识产权之纠葛。,8:876。结构上有可以延伸的位置、原子或基团。化学结构比类药分子简单。片断应易溶于水,因需要高浓度试液方呈现与靶标的结合信号。没有化学活泼的反应基团。片断是比类药分子小的化合物,分子量或非氢原子数低于类药性化合物。,得出了10个常见功能基和原子对结合能的贡献均值。带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团,极性基团又强于非极性基团。,27,1648*kcal/molKuntz等分析了150个含有1~67个原子构成的离子或化合物与受体的结合常数,按照下式计算了结合常数与系统自由能变化的关系,进而推定出每个原子对结合的贡献。ΔΔG结合=ΔΔG复合物-ΔΔG参比态=-RTlnK当非氢原子数在15个以内,结合能随原子数的增加而线性增高,;超过15个原子后结合能的变化趋于不变,成为非线性变化,这种现象归因为非热力学因素。Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础。010302FBDD的背景2