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心脏瓣膜病最严重的并发症是栓塞。抗凝治疗虽然不能消除，但是可以减 少发生这一严重后果的可能性。如果这一治疗没有风险，费用低廉，所有 心脏瓣膜病的病人都应该进行治疗。然而抗凝治疗，特别是双香豆素类药 物和肝素具有出血的潜在风险；风险的大小与应用的药物、抗凝药物的抗 凝强度和临床上病人个体差异相关。例如，心内膜炎、妊娠和有出血倾向 的病人的抗凝治疗的风险加大。
我们根据ACCP最新指南就各种心脏瓣膜病以及机械性瓣膜和生物性 瓣膜置换术后发生血栓栓塞的风险提出抗凝治疗的策略。主要关注需要抗 凝治疗的门诊病人长期应用抗凝药物的问题。
由于患血栓栓塞高危险性的病人进行抗凝治疗的得益大于低危险性的病 人，抗凝治疗的总得益应该排除抗凝治疗导致的出血风险。同时，血栓栓 塞的后果总体上讲比抗凝治疗引起的出血并发症更严重。因此绝大多数病 人愿意接受为预防脑卒中承担抗凝治疗潜在的出血风险。
一、风湿性二尖瓣疾病
风湿性二尖瓣疾病发生栓塞的风险大于任何其他常见的瓣膜性心脏 病。尽管在过去的四十年中手术和长期抗凝治疗的频繁应用改变了这一疾 病的自然病史，几个早期大规模二尖瓣狭窄的系列流行病学资料显示栓塞 的发生率为9 %〜14 %；总体上讲，每一个风湿性二尖瓣瓣膜病病人在疾 病的过程中发生有症状栓塞的可能性至少为20 %。
发生心房颤动后栓塞的发生率明显增加。高龄和心脏指数降低的风湿 性心脏瓣膜病病人栓塞的风险更大，栓塞的风险和二尖瓣钙化、二尖瓣瓣 面积0或临床分型的相关性不强。有些研究者指出频繁发生栓塞的二尖 瓣瓣膜病病人瓣膜本身的病变轻，有报告指出
%的风湿性二尖瓣瓣膜 病病例以栓塞为首发症状。目前还不清楚血栓栓塞和左心房大小之间的关 系。早期关于风湿性二尖瓣瓣膜病的研究报告两者有弱相关性。然而有些 研究报告指出，在非瓣膜性心房颤动的病人中，左心房大小是血栓栓塞的 一个独立预测因子，另外一个包括1066例心房颤动病人的研究未发现这 种相关性。
在一个包括5多例二尖瓣狭窄病人的前瞻性研究中鉴别了窦性心律或 合并心房颤动病人发生栓塞的危险因子。 ± 中，评价9个临床指标和10个超声心动图指标对预测栓塞的意义。窦性 心律患者发生栓塞的预测因子是年龄、存在左房血栓和明显的主动脉返 流。和以前的研究结果不同，二尖瓣瓣面积与栓塞危险性增加相关。这 一研究确立了窦性心律患者左房血栓和全身血栓栓塞的关系，并支持在这 组病人中进行抗凝治疗。心房颤动病人既往栓塞病史与再发栓塞相关。经 皮二尖瓣球囊扩张术可以减少合并心房颤动的二尖瓣狭窄病人发生栓塞 的危险性。建议早期应用这一治疗才能获益。
已经有过一次栓塞的瓣膜病病人，30%〜65%会再发栓塞，其中
60%〜65 %发生于首次栓塞的一年之内而且绝大多数发生在6个月以内。 二尖瓣成形术似乎不能消除血栓栓塞的风险。因此，二尖瓣成形术术前应 该进行长期抗凝治疗，术后也应该继续抗凝治疗。
目前风湿性心脏瓣膜病导致的栓塞并发症正在减少，而缺血性心脏病 导致的栓塞正在增加。风湿性心脏病导致的栓塞并发症减少的原因有两 个：一是风湿性心脏病病人绝对数量的减少，二是抗凝治疗在这些病人当 中长期的应用。
风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或栓塞病史
尽管没有随机临床试验评价，长期抗凝治疗对于减少二尖瓣瓣膜病栓 塞发生率的作用不容质疑。在一项观察性研究中，二尖瓣瓣膜病再发栓塞 %/年，%/年。 Adams等随访84例二尖瓣狭窄合并脑栓塞的病人20年，其中半数病人 未接受抗凝治疗（1949~1959年），另外半数病人接受抗凝治疗（1959 年〜1969年）。应用死亡率表分析，抗凝治疗组栓塞的发生率显著降低， 非抗凝治疗组13例死于栓塞并发症，而抗凝治疗组只有4例死于该并发 症。Fleming发现5例未进行抗凝治疗的二尖瓣瓣膜病病人中25 %发 生栓塞，而217例应用华法林抗凝治疗的病人，仅有5次栓塞发作，血栓 %每病人年。在一项回顾性研究中，254例合并心房颤 动的病人，%/年，而接受华法 %/年。对于经食道超声心动图发 现左房血栓的二尖瓣狭窄病人，华法林长期抗凝治疗可以使左房血栓消 失。在一项包括108例二尖瓣狭窄合并左房血栓病人的研究中，经过平均 34个月的华法林抗凝治疗，左房血栓的消除率为62%。小血栓和纽约心 脏功能分级心功能好是血栓消失的独立预测因子。
支持二尖瓣瓣膜病抗凝治疗预防血栓栓塞并发症最强有力的证据来自 对非瓣膜病心房颤动病人进行的四个大规模随机研究。每一个研究都证明 华法林可以有效减少非瓣膜病合并心房颤动病人脑卒中的发生。另外一个 加拿大多中心临床试验由于与上述4个临床试验的结果出现一致的趋势而 提前终止。最近一个荟萃分析包括六个已发表的随机临床试验，共4052 例病人，进一步证实在非瓣膜病心房颤动的病人华法林减少脑卒中的危险 优于阿司匹林。也有证据支持接受抗心律失常药物维持窦性心率的心房颤 动病人，应该长期抗凝治疗。
由于这些资料，总体原则是，所有风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动 的病人（阵发性或慢性），或存在栓塞病史的高危病人，应该长期服抗 凝药物治疗。有些特殊病例，如怀孕女性，由于已知的合并症、从事身体 接触的体育项目或外伤而存在严重出血高危险性的病人，以及不能控制 INR的病人，需要详细权衡是否进行抗凝治疗。
多项临床试验证实联合应用华法林和抗血小板药物治疗的安全性和有 效性。因此，有证据表明双嘧达莫可以缩短血小板寿命从而减少部分瓣膜 性心脏病病人栓塞的发生，服双嘧达莫和/或阿司匹林同时应用维生素K 拮抗剂治疗可以使人工瓣膜置入病人的血栓栓塞发生率降低。然而在没有 随机临床试验证实血小板活化药物与服抗凝药物同样有效以前，除非出 血的风险很高，具有血栓栓塞风险的风湿性二尖瓣瓣膜病病人应该服抗 凝药物治疗。如果这一治疗失败，可以加用一个血小板活化因子；如果存 在服抗凝药物的禁忌证，抗血小板治疗可以作为替代治疗，但疗效不确 定。在进一步临床试验支持双嘧达莫用于瓣膜性心脏病之前，双嘧达莫的 作用仍不明确。
小结
对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人：
l我们推荐长期服抗凝药物治疗（;范围是
~）［1C+ 级证据］
对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人：
l临床医生不要在服抗凝药物的同时加用一个抗血小板药物［2C级
证据］
这一做法对于避免联合应用服抗凝药物和抗血小板药物造成的出血风 险很有价值。
l对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人，在
接受服抗凝药物使INR达到治疗目标时如果再发栓塞，可以加用阿司匹 林服，75〜1mg/天［1C级证据］。对不能服阿司匹林的病人，加 用双嘧达莫服，4mg/天，或服氯吡格雷［1C级证据］。
窦性心律的二尖瓣病变病人
尽管心房颤动的病人发生血栓栓塞的潜在危险巨大，窦性心律的风湿 性瓣膜病病人仍然存在栓塞的风险，因此可能需要长期服抗凝药物治 疗。尤其是既往有心房颤动病史或目前服抗心律失常药物维持窦性心律 的病人更是如此。目前仍不清楚高龄、窦性心律的二尖瓣狭窄病人是否需 要定期进行超声心动图检查明确是否存在左心房内血栓形成。除了年龄， 此类病人没有更好的临床指标，因此治疗决策存在问题。由于巨大左心房 的风湿性二尖瓣病变病人合并心房颤动是栓塞的高危患者，有些权威人士 建议左心房大于55mm的窦性心律病人应该接受抗凝治疗。
小结
l对于正常窦性心律的风湿性二尖瓣病变病人，如果左心房直径大于
，应该长期服抗凝药物治疗（ ;〜 ） ［2C级证据］。
l对于正常窦性心律的风湿性二尖瓣病变病人，如果左心房直径小于
，临床医生不要应用抗凝治疗［2C级证据］。
接受二尖瓣球囊扩张术的病人
由于经皮二尖瓣球囊扩张术的出现，临床医生面临在导管操作过程中 使左心房血栓脱落的可能。因此一些中心在进行经皮二尖瓣球囊扩张术前 至少三周，无论是否存在心房颤动的所有病人都进行服抗凝药物治疗。 另外一个替代性策略是在二尖瓣球囊扩张前进行食管内超声心动图，如果 检查未发现左心房内血栓，则在术前停用抗凝治疗。
基于以往心房颤动病人进行心脏电转复的经验，即使在转复当时食管内超 声心动图未发现左心房内血栓，也需要在转复后即刻开始抗凝治疗以防止 血栓栓塞。事实上，绝大多数进行二尖瓣球囊扩张术的病人术后应该至少 抗凝治疗4周。
小结
l对于进行二尖瓣球囊扩张术的病人，术前3周和术后4周应用维生
素K拮抗剂进行抗凝治疗，（〜） [2C 级证据]。
二、二尖瓣脱垂
二尖瓣脱垂是成人最常见的瓣膜病。由于通常无症状，此病很容易被 忽略，但是可以发生严重并发症。在过去的二十年当中，有一些二尖瓣脱 垂的病人发生栓塞的报告，却没有发现其它部位栓子的来源。在 Framingham 人群中存在二尖瓣脱垂的病人和不存在二尖瓣脱垂的病人 脑卒中或TIA发生率无显著差异。
因此，尽管一小部分二尖瓣脱垂的病人存在血栓栓塞的风险，应该在 人群中总体考虑解决这一问题的治疗方法。对于所有的二尖瓣脱垂病人， 存在二尖瓣脱垂并不预示着卒中的风险，“它也不是预防性应用血小板活化 药物的指征”。然而对于有TIA发作明确证据，又找不到其他部位栓子来 源的二尖瓣脱垂病人，应该接受抗凝治疗。由于反复缺血发作并非少见， 许多没有二尖瓣脱垂的TIA病人应该长期服阿司匹林治疗。尽管没有证 据，对于存在心房颤动和阿司匹林治疗过程中再发脑缺血的病人，应该考 虑长期抗凝治疗。
二尖瓣脱垂病人抗凝治疗的效价比是个棘手的问题，可以通过应用可 靠手段发现发生血栓栓塞高危的小部分人群解决这一问题。目前情况是， 似乎没有临床或超声心动图指标说明二尖瓣脱垂和脑缺血事件高风险明
确相关。临床医生可以认为伴有二尖瓣脱垂的短暂性脑缺血发作病人的病 因不清，正如预防脑卒中指南中提到，随机临床试验一向表明阿司匹林减 少这类病人脑卒中的危险性。
小结
l对于不存在栓塞、不明原因TIA或心房颤动的二尖瓣脱垂病人，不
常规应用抗凝治疗（1C级证据）。
l 对于存在不明原因TIA的二尖瓣脱垂病人，可以长期服阿司匹林 治疗，剂量为50〜162mg/天（1A级证据）。
l 对于存在栓塞病史或已接受阿司匹林治疗再发TIA的二尖瓣脱垂病 人，应该长期应用维生素K拮抗剂治疗（;〜 ） [2C级证据]。
三、二尖瓣环钙化
1962年首次明确提出二尖瓣环钙化综合征，其特征包括女性高发倾 向，可能伴有二尖瓣狭窄和关闭不全、主动脉钙化狭窄、传导异常、心律 失常、栓塞现象和心内膜炎。必须强调指出单纯影像学见到二尖瓣环钙化 并不能诊断二尖瓣环钙化综合征。此病栓塞的发生率不清，栓塞事件似乎 可伴或不伴心房颤动°Framingham 心脏研究1159例没有脑卒中的病人 中进行超声心动图检查，二尖瓣环钙化综合征病人发生脑卒中的相对危险 （P= ），独立于脑卒中 的传统危险因素。不存在心房颤动的二尖瓣环钙化综合征病人发生卒中的 危险是没有二尖瓣环钙化综合征病人的2倍。
尽管不清楚钙化性栓塞和血栓栓塞发生的比例，似乎低估了钙化性栓 塞的发生率，抗凝治疗不能预防钙化性栓塞，二尖瓣环钙化综合征病人进 行抗凝治疗只能预防血栓性栓塞的发生。在Framingham 研究中，二尖 瓣环钙化综合征病人心房颤动的发生率是没有此病病人的12倍，此外即 使为窦性心律，左心房增大在二尖瓣环钙化综合征病人中常见。二尖瓣环 钙化综合征病人常伴有弥漫性动脉粥样硬化，包括主动脉和颈动脉粥样硬 化。因此二尖瓣环钙化综合征病人发生血栓栓塞是多种因素所致，其中包 括心房颤动，二尖瓣本身病变（狭窄和关闭不全）导致的血流动力学后果， 脱落的瓣环钙化组织和血管弥漫的动脉粥样硬化。基于这些观察，合并心 房颤动或有栓塞事件病史的病人应该预防性应用抗凝治疗。然而，由于绝 大多数病人为老年人（平均年龄为73〜75岁），维生素K抗凝治疗的风 险性增加。因此，如果二尖瓣损害轻微或明确栓子来源是钙化而不是血栓， 对于没有心房颤动的病人，
服抗凝药物的得益应该减去抗凝治疗的风 险。当然临床医生不应该一开始就对仅通过影像学诊断的二尖瓣环钙化综 合征病人进行抗凝治疗。对于瓣环重度受损的病人，抗血小板药物可能是 一种折衷的选择，尽管没有研究表明这一治疗可以有效预防二尖瓣环钙化 综合征病人发生血栓栓塞。对于在积极抗凝治疗同时仍然反复发生栓塞事 件或发现多发钙化栓子的病人，应该考虑瓣膜置换。
小结
l对于合并栓塞的二尖瓣环钙化综合征病人，如果没有钙化性栓子的
证据，(〜
) [2C级证据]。
四、主动脉瓣和主动脉弓异常
临床上很难明确栓塞单纯由主动脉瓣疾病所致，但是重度主动脉瓣钙 化狭窄导致的微小钙化栓子并不少见。然而由于它们很小，除非看到视网 膜动脉栓塞很难发现这些栓子。事实上，对于早期关于主动脉瓣瓣膜病研 究报告的小的但是频繁发生的栓塞最好的解释是，未认识到同时合并的二 尖瓣瓣膜病，或缺血性心脏病，或合并心房颤动。因此，如果不合并二尖 瓣病变或心房颤动，主动脉瓣病变的病人发生栓塞并不常见，不需要长期 抗凝治疗。然而相当多的严重主动脉瓣钙化病人存在微小钙化性栓塞，尽 管并没有临床事件或梗死的证据。由于抗凝治疗对于预防微小钙化栓塞的 作用不明确，而且这一临床情况少见，对于单纯主动脉瓣膜病的病人长期 抗凝治疗的风险大于得益。
食管内超声心动图可用于明确主动脉弓和降主动脉内斑块的大小和形态， 这也是缺血性脑卒中的预测因子。溃疡和低回声斑块对血管事件没有预测 价值。总体上讲，主动脉内斑块厚度＞4mm增加血管事件的风险，如果 斑块内没有钙化，这一风险进一步增加(RR=，缺乏和存在钙化相比) 由于钙化的主动脉斑块可能是动脉粥样硬化栓子的原因，特别是在主动脉 内进行导管或血管移植操作的病人，对于这种情况抗凝治疗可能没有益 处。
关于服抗凝药物对主动脉粥样硬化病人影响的研究，「。1却^等应用 食道内超声心、动图前瞻性比较抗凝治疗和非抗凝治疗的病人。他们发现和 应用服抗凝药物的病人相比，服抗血小板药物的病人更容易发生血管 事件并且死亡率高（RR= ），而且主动脉粥样硬化越严重血管事件发 生越多。与服抗凝药物的病人相比，主动脉内有残片的病人服阿司匹 林的死亡危险性增加九倍。主动脉内存在＞4mm 斑块的病人服阿司匹 林复合终点事件的发生率比服抗凝药物的病人高六倍。这一研究未提供 既未服阿司匹林又未服抗凝药物的病人信息。Dressier等观察主动脉 内存在易损动脉粥样硬化斑块的病人，发现与服华法林的病人相比（没 有病人发生卒中），未服用华法林者（27 %的病人发生卒中）血管事件发 生率更高。他们同时发现动脉粥样硬化的周边活动部分的大小不应用于评 价是否需要抗凝治疗，小的、中等大小的、大的斑块结果一致。这和目前 的临床实践不同，研究发现，临床上79 %的存在中等大小的（＞1mm ， 面积＜10mm2）或大的动脉粥样硬化斑块的病人服华法林，而53 %的
存在小动脉粥样硬化的病人（直径小于1mm ）服华法林。最近，在Tunick 等进行的一个回顾性分析中，评价519例存在严重主动脉钙化的病人栓塞 事件。在这一研究中，接受他汀类药物降脂治疗的病人，栓塞事件明显低 于未服用他汀类药物的病人