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李瀚纯 王鑫 瞿旭东 王舒
摘 要 近20年来，合成生物学在生物回路构建、生物元件标准化，以及各种基因组/代谢工程工具和方法的开发方面不断取得突破。合成生物学的快速发展正在改变生物技术行业的产业布局。目前，合成生物技术已广泛应用于天然产物合成、医学、能源、工业等多个领域。医药的需求也推动了合成生物学的发展，包括将体外催化技术应用于手性医药化学品的绿色制造，将异源途径整合到细胞中以有效生产药物等。合成生物学凭藉更经济、环境友好等突出特点，
将颠覆一部分传统医药的制造方式。本文概要介绍合成生物学在手性医药化学品的绿色制造和植物天然产物的生物制造方面的应用进展。
Key 合成生物学 医药化学品 天然产物 萜类化合物 芳香族化合物
：Q819； 文献标志码：A ：1006-1533（2024）07-0024-08
引用本文 李瀚纯， 王鑫， 瞿旭东， 等. 合成生物学在医药领域的应用进展[J]. 上海医药， 2024， 45（7）： 24-31； 55.
基金项目：国家重点研发计划项目（2022YFC 2303104）
Applications of synthetic biology in the pharmaceutical field
LI Hanchun， WANG Xin， QU Xudong， WANG Shu
（Abiochem Biotechnology Co.， Ltd.， Shanghai 200241， China）
ABSTRACT In the past two decades， synthetic biology has made breakthroughs in the construction of biocircuits， the standardization of biological elements and the development of various genomic/metabolic engineering tools and approaches. Its rapid development is changing the industrial layout of biotechnology industry. At present， synthetic biotechnology has been widely used in many fields such as natural product synthesis， medicine， energy and industry. Pharmaceutical demands have also driven its development， including the application of in vitro catalytic technology in the green manufacturing of chiral pharmaceutical chemicals and the integration of heterologous pathways into designer
cells to efficiently produce medicines and so on. Synthetic biology， with its more economical and environmentally friendly features， will subvert some traditional pharmaceutical manufacturing methods. This article reviews the applications of synthetic biology in the green manufacturing of chiral pharmaceutical chemicals and the biological manufacturing of natural plant products.
KEY WORDS synthetic biology； pharmaceutical chemicals； natural products； terpenoids； aromatic compounds
合成生物學是采用工程科学研究理念，对生物体进行定向设计、理性改造甚至创造新型生物体的一门学科。合成生物学起源于20世纪初，基因组工程、生物基因组和染色体合成、通过多基因操控构建细胞工厂，这3条科技发展主线推动了合成生物学理论的发展和合成生物技术的实践。近年来，合成生物学快速发展，直接原因是：①基因测序、基因合成、基因编辑等生物学技术的进步[1]；②上游技术成本降低使得合成生物技术在中游平台层和下游产品层公司快速普及，带来产业生态活力。
合成生物学融汇了生物学、基因组学、工程学和信息学等学科的知识和技术，具有重大的科学与技术价值。合成生物学采用“自下而上”的策略，将传统生命科学的研究范式从“认识生命”跨越到“设计生命”，是引领“第三次生物科学革命”的颠覆性技术。随着一系列关键的底层技术的发展，合成生物学工程化应用的步伐正在加快[2]。
合成生物制造以合成生物学为工具，是一种绿色生产方式，是解决全球气候变暖问题和实现碳中和目标的解决方案之一[3]。我国已将发展合成生物制造、加
快合成生物技术发展和产业生态建设的重要性上升至国家战略高度。世界经济合作与发展组织指出，与石油化工路线相比，合成生物制造在降低工业过程消耗、减少“三废”排放和污染方面极具优势，可以大幅降低生产成本，实现产业升级[4-5]。未来，合成生物制造有可能彻底革新食品、农业、医药、能源、材料等行业的传统生产模式。医药生产的两大难点手性小分子药物和植物天然产物的生产也有望借助合成生物技术获得突破和产业升级。
1 手性医药化学品的绿色制造
医药化学品的开发及其制造水平是衡量一个的重要标准之一。手性医药化学品是医药化学品的重要组成部分，在2022年全球销售额排位前200名的小分子药物中，60%以上是手性小分子药物（https：// -lab/top200-posters/）。目前，手性医药化学品往往采用化学合成方式制造，存在诸如底物合成困难、催化剂昂贵且易中毒失活、产品ee值低等问题。生物催化是利用生物体系（如微生物或酶）作为催化剂来进行化学反应的技术，具有条件温和、环境友好、高效、高选择性的特点，非常适用于手性医药化学品的制造。
近几十年来，生物催化已广泛应用于各种化学合成过程中。例如，工业上大规模采用的腈水合酶法制备丙烯酰胺，就是生物催化法替代化学催化法的典型案例。近年来，生物催化在复杂药物分子合成上的应用也越来越多，并逐步成为大型制药和精细化学品公司相关化学工艺路线开发的关键技术。
生物催化中常用的酶主要有氧化还原酶（羰基还原酶、亚胺还原酶、烯还原酶、Baeyer-Villiger单加氧酶、单胺氧化酶）、转移酶（转氨酶）、裂解酶
（腈水解酶、卤醇脱卤酶、酰基转移酶）等（图1）。
手性胺类、手性醇类、手性氨基酸类是重要的医药中间体。在全球销售额排位前200名的小分子药物中，有40个药物的分子具有手性胺结构（不包括手性氨
基酸），52个药物的分子具有手性醇结构，38个药物的分子具有手性氨基酸结构（不包括10个多肽药物）[7]。因此，手性胺类、手性醇类、手性氨基酸类医药中间体的生物合成是生物催化的主要研究方向之一（表1～3）。
2 植物天然产物的微生物重组合成
植物天然产物是指植物次生代谢所产生的能够帮助植物抵御外界侵扰或者充当信号物质参与环境响应的一类具有生物活性的小分子化合物。
在医药领域，植物天然产物是药物及其先导化合物的重要来源，在近40年获批上市的药物中，天然产物及其衍生物占1/4。植物天然产物主要依赖传统的植物提取方式进行生产，难以满足社会发展的需求。此外，某些药用植物天然资源濒危，人工种植困难或生长周期长，且活性成分含量低，提取过程繁琐、收率低。同时，多数天然产物结构复杂，化学合成路径长，反应过程复杂、产率低、能耗高、污染重、成本高，很难实现环境友好的规模化生产[1， 8]。
基于合成生物学的原理，将药用植物基因组装、编辑到微生物细胞中，开创通过微生物发酵制造天然产物的新方法，可以突破植物资源限制，具有环境友好、生产速度快、易于大规模生产等多种优势，是未来合成生物制造产业发展
的重要方向之一[9]。
通过多年的努力，研究人员已构建了青蒿素、人参皂苷、番茄红素、β-胡萝卜素、甜菊糖、红景天苷、天麻素、灯盏花素、丹参新酮等一批植物天然产物的生物制造路线[5， 10-11]。
萜类化合物
萜类化合物广泛存在于自然界，是五碳化合物异戊二烯的衍生物，是最大一类植物次级代谢产物。迄今已发现超过8万种的萜类化合物，约占已鉴定天然产物的60%[12-13]。青蒿素、人参皂苷和类胡萝卜素均属于萜类化合物（表4）。