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中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（口）
植后白血病复发（完整版）
白血病复发是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）失败的主要原因之 一。
组（CIBMTR）的资料显示，复发在非血缘和同胞相 合移植
后的死因中分别占33%和 47%[1] 。北京大学血液病研究所的资料 显示，单倍
型和同胞相合移植后的复发相关死亡率在总体人群中分别为 % 和
%[2] ,在死因中分别占 32%和 42%。移植后一旦复发预后 很差，目前治
疗选择仍然有限；各移植中心在处理移植后复发方面各自进 行了探索。本共
识综合各移植中心的经验和临床研究，并参考国外文献， 进行归纳总结，旨
在对移植后白血病复发的诊断和处理原则进行推荐。
-定义和分类
根据复发时肿瘤负荷分为血液学复发、细胞遗传学和（或）分子生物学复
发；根据肿瘤细胞来源可分为供者型复发和受者型复发；从复发部位上可 分
为髓内复发、髓外复发和髓内伴髓外复发。
1 .血液学复发：
指移植后完全缓解的患者外周血中又出现白血病细胞或骨髓中原始细 胞
N 5% 或出现新的病态造血或髓外白血病细胞浸润。
2 .细胞遗传学复发：
指移植后已达细胞遗传学完全缓解的患者又出现原有细胞遗传学异 常，
或性别染色体由完全供者型出现受者一定比例的嵌合（比例界值尚无统 一标
准，且不等同于白血病细胞的增加），尚未达到血液学复发的标准。 : .
3 .分子生物学复发：
是近年研究的热点，指应用流式细胞术(FCM)和(或)聚合酶链反应(PCR)
等分子生物学方法检测到特异或非特异分子生物学标志异常或超过一定 界
值、尚未达到血液学复发的标准。参见以下微小残留病(M RD) 判定标准。 二、
MRD 检测
(一)常用 MRD 检测方法
1 .染色体：
G 显带、R 显带和(或)荧光原位杂交(FISH)分析证明有白血病细胞或肿 瘤
细胞特异的染色体易位和融合基因存在星检测MRD 的标志技术。FISH 检测
MRD 的敏感度为 10-2-10-3 ，检测结果阳性即表明患者体内有残留 白血病细
胞。
2 . FCM :
FCM 检测的MRD 为白血病相关免疫表型(LAIP),敏感度达 10-4 左右。 FCM
检测 MRD 在急性淋巴细胞白血病(ALL)尤其是 B-ALL 中的预测意义 较急性髓
系白血病(AML)敏感、特异，但移植后各监测时间点的意义、抗 体的组合及
界值等尚未达到标准化。多个研究在 ALL 中将 ＜10-4 定义为 MRD 阳性，提
示复发率较低、预后良好 ［3］。
3 . PCR技术:
PCR技术检测的MRD包括特异分子生物学标志(TEL-AML1 、 BCR-ABL.
AML-ETO. CBF0-MYH11 、NPM1 等)和非特异标志 (IgH/TCR 重排、WT1 等)，
敏感性可达到 10-57 0-6 。
4 .供受者嵌合状态的检测： : .
包括 DNA 指纹图检测、性别染色体检测、ABO 血型检测等。
（二）判定 MRD阳性的标准（干预指征）
是近年研究的热点。如前所述，由于分子生物学复发的界值尚未统一 , 因
此长期动态监测患者MRD 水平极为重要。
1 .无特异性融合基因标志的急性白血病或骨髓增生异常综合征（MDS）:
常采用泛白血病基因WT1 和（或）FCM 作为检测 MRD 的生物学标志， 具
体界值尚无统一标准。北京大学血液病研究所采用以下标准：移植后2 个月
至 1 年符合以下条件之一⑷：
（1）WT1 检测连续 2 次阳性，并且间隔 10~ 14 d ;北京大学血液病研
究所采用 WT1 阳性的界值为 %［4］,儿童为 %左右；
（2）FCM 检测连续 2 次阳性，并且间隔 10〜14d;
⑶FCM 及 WT1 同时阳性。
2 .有特异融合基因的白血病：
（1）Ph+ALL : 移植后 BCR-ABL 融合基因未转阴 （RQ-PCR 检测 BCR-ABL
表达为 0 , 敏感度小于 5 个拷贝）且连续 2 次（间隔小于 1 个月） 复查的结
果未降低，或移植后任何时间点高于 1% ,或移植后BCR-ABL 由阴性转为阳
性［5］。
（2）CML 移植后 BCR-ABL 融合基因 1 个月比基线水平未下降 2 个 log 且
连续 2 次（间隔小于 2 个月）复查的结果未降低，或移植后 3 个月未达到 MMR
（比基线水平下降 3 个 log ），或移植后 BCR-ABL 连续 2 次检测（间隔 2 个
月内）由阳转阳或上升 1 个 log 级［6］。
(3)伴 AML1/ETO 白血病：多数研究认为 RUNX1 /RUNX1T1 较治疗 前的基 : .
线水平下降幅度小于3 个 log 判定为高复发风险［7］。北京大学血液 病研
究所研究发现，移植后 1、2、3 个月 RUNX1/RUNX1T1 较基线水平 下降小于 3
个 %提示移植后高复发风险，但干预时机及方 法尚未明确［8］。
3 . STR-PCR或 FISH显示嵌合体受者比例增加：
当采用嵌合状态判定干预指征时，尚无肯定意见，完全嵌合(CC)的定 义
也各不相同。STR-PCR 动态监测淋巴细胞嵌合状态有助于判断疾病复发 并指
导免疫调节治疗的时福口疗效［9,10,11,1 2,1 3］
o
(三)监测频度及标本来源
一般建议在移植后 1(+1)、+2 、+3 、+4、+6 、+9、+12、+18 、+24 、 + 36 、
+48 、+60 个月定期检测骨髓形态学、MRD 和嵌合状态。各单位 根据实际情况
各自掌握，必要时增加检测频度。出现 MRD 者，一般建议 在 2 周内复查以明
确是否有复发趋势。移植后白血病一旦复发，应该完善 骨髓形态、免疫分型、
融合基因和细胞来源的检杳。嵌合状态的检测可以 骨髓和(或)外周血为标本
耒源，但有研究显示骨髓检测更敏感。其他 MRD 检测标志一般采用骨髓为标
本来源。综上，判断 MRD 存在与否和 MRD 水平需要多参数、多种检查方法动
态、综合判断。
三、处理
分为血液学复发后治疗、抢先治疗和复发的预防 ［14］。
防治处理措施包括减 /停免疫抑制、靶向药物、放化疗、免疫治疗和 细胞
治疗。其中疗效肯定的是供者淋巴细胞输注 (DLI)。DLI 为一种过继性 细胞
免疫疗法，将正常供者来源的外周血淋巴细胞输注患者体内以诱导移 植物抗
白血病(GVL)效应，继而清除患者体内残留的白血病细胞，用以防 治移植后 : .
白血病复发。为了减少 DLI 相关毒性，同时最大限度地保留DU 的 GVL 作用，
国内一些移植中心采用G-CSF 动员后的外周血干细胞采集 物的输注(GPBSCI)
代替稳态淋巴细胞结合输注后短程免疫抑制剂的应用。
(一)移植后血液学复发患者的治疗
一旦诊断明确，应停用免疫抑制剂并尽早开始治疗。
1 .初始治疗的一线方案：
⑴伴 Ph +的白血病：视 BCR-ABL 对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应和 ABL
激酶区突变情况决定TKI 与化疗的选择；用以TKI 为主的方案达到 CR 后，
如果不伴有移植物抗宿主病(GVHD), 建议序贯联合 DLI; TKI 应 用的时间长
短根据 BCR-ABL监测结果而定，若治疗期间连续监测 BCR-ABL均转阴，TKI
至少应用 1 年，若持续不转阴或转阻后再次转阳 ， 进行 ABL激酶区突变检查
后决定是否更换 TKL
(2)AML 、Ph-ALL. MDS 或 T3151 突变的 Ph +白血病：首选化疗+ DLI
［15/6 ］。
a、治疗前应确认供受者嵌合状态是否为供者型。
b、DLI 前化疗方案：根据原始细胞数、既往用药史选择既往有效或目 前
治疗单位常用的方案 ,如 AML/MDS :阿糖胞甘 +阿克拉霉素(AA)或阿 糖胞昔 +
高三尖杉酯碱(HA) ; ALL : MTX 1- g/m2 ;也可选择其他 新药如去甲
基化药物等 ［17］。
c、DU 方案：于化疗药物停止 2~3 个半衰期后输注；北京大学血液病 研
究所输注 G-CSF 动员后的外周血造血干细胞有核细胞剂量为 1 x 108/kg ;
也可选择递增式输注等方式：国外研究报道， CML患者给予起 始低剂量 : .
DLIQD3+ 细胞数量 1x105/kg 受者体重 )如果无不良反应或疗 效，间隔 1~ 3
个月再增加 DLI 剂量，CD3+细胞(1〜5)x107/kg 对分子 学复发或细胞遗传
学复发的患者疗效满意，且与单次高剂量DLI 相比降低 了 GVHD 发生率[18],
但对于急性白血病血液学复发的疗效仍有待提高。
d、DLI 相关 GVHD 预防：依供者类型和既往GVHD 情况选用 CsA 或 MTX 同
胞 HLA 相合者 DLI 后应用 MTX 共 4 周每周 1 次每次 10 mg ; 单倍型移植患
者，如复发前无重度GVH