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吾日三省乎吾身。为人谋而不忠乎?与朋友交而不信乎?传不习乎? ——《论语》
2025 年度盘点之胆道肿瘤系统治疗研究进展
前
言
玉兔将临门，祝福处处存。爆竹天天笑，喜事朝朝闻。过去的
2025 年是令人欣喜的一年，在临床专家及科研工作者的共同努力下，
胆道肿瘤(BTC) 领域涌现出多种治疗方式更新(如手术治疗，药物系统
治疗等)，为患者提供了更多个性化和多学科的治疗选择1,2,3。值此辞
旧迎新之际，百济神州医学部肝胆胰肿瘤团队整理 BTC 全年重要的研
究进展，以期对临床医务工作者有所启迪和帮助。
BTC 系统治疗之免疫治疗
2022 年 ASCO-GI 大会上报告了 TOPAZ-1 研究，其结果显示（如
下图）：在全人群中，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合吉西他滨
和 顺 铂 (GC) 方 案 将 患 者 的 死 亡 风 险 降 低 了 20% （ HR= ，
P=) ，中位 OS 为 个月，对比单独化疗组 个月 4。2022
年 ESMO 大会报道了度伐利尤单抗联合 GC 方案显示出良好的耐受性，
在较长的随访期内没有观察到新的安全性信号。与化疗方案相比，度
伐利尤单抗联合 GC 方案并未增加因不良事件导致的停药率 (度伐利尤
单抗联合 GC 方案为 % ，化疗方案为 %) ，大多数免疫介导不良
事件 (imAE) 为 1/2 级且可控，通过 imAE 分层分析的 OS 的结果推测
imAE 的受试者可能与更长的 OS 获益相关 5。2022 年 ASCO 大会报
道了根据欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 的 30 项生活质量问卷
(QLQ-C30) 和 EORTC 21 项胆管癌和胆囊癌生活质量问卷 (QLQ-BIL21)
患者报告结局评估中，度伐利尤单抗联合 GC 方案较安慰剂组在生活质
量(QoL) 方面有改善，且患者至生活质量恶化时间（ TTD）较安慰剂组
有提升 6。
2022 年 ESMO 大会报道了 IMMUCHEC 研究，其研究方案如下：
A 组：度伐利尤单抗（ D， Q3W）+4 x曲美木单抗（ T ，75mg
Q3W ）+ 吉西他滨 1000 mg/m 2(D+4T+G) ；B 组：D（ Q3W ）
+4 x T （ 75mg Q3W ） + 吉 西 他 滨 1000 mg/m 2+ 顺 铂 : .
百学须先立志。——朱熹
25mg/m 2(D+4T+GC) ； C 组 ： 吉 西 他 滨 1000 mg/m 2+ 顺 铂
25mg/m 2；D 组：D （ Q3W ）+1 x T （300mg ）+ 吉西他滨
1000 mg/m 2+ 顺铂 25mg/m 2 (D+1T+GC)；E 组： D（ Q3W）
+ 吉西他滨 1000 mg/m 2+ 顺铂 25mg/m 2 (D+GC) 。在 ITT人群中，
ORR 研究结果分别为： A 组 % ；B 组 % ；C 组 % ；D 组
% ；E 组 % 。研究结果显示 IMMUCHEC 研究没有达到预设的
主要研究终点，虽然在 BTC 一线治疗中，相较于 GC 方案， GC 方案联
合度伐利尤单抗 /度伐利尤单抗 + 曲美木单抗 ORR 未得到提升；但 GC
方案联合度伐利尤单抗 + 曲美木单抗 (1x T)mOS 有延长的趋势 7。
除此之外，我们也期待 Sitravatinib 联合替雷利珠单抗治疗既往至
少一次全身治疗失败的晚期胆管癌患者的 II 期研究 8 等研究（研究设计
如下图）结果尽快公布。
BTC 系统治疗之精准靶向治疗
近年来，随着新理论和新技术的不断涌现，胆道肿瘤正逐步被攻
克，其中靶向药物尤为突出。在精准靶点方面，针对 FGFR 突变、 IDH
突变、 HER2 、dMMR/MSI-H 等通路的靶向治疗研究火热开展，今年
靶向治疗进展主要是针对 FGFR2 重排/融合/扩增以及 HER2 突变/扩增
的 BTC 患者。
二线治疗 FGFR2 融合/重排患者持续更新，再拓新证
FGFR 家族基因近年来作为胆道肿瘤的明星靶点，针对该靶点的药
物的相关研究不断进入人们视线。 FGFR 抑制剂主要包括 Erdafitinib 、
Derazantinib 、Futibatinib 等皆显示出了较好的疗效和安全性。在
2022 的 ESMO 大会上，新一代 FGFR2 抑制剂 RLY-4008 治疗晚期
FGFR2 融合阳性 BTC 患者的 ReFocus 研究（研究设计如下图）结果 9
吸引了大家的视线。 RLY-4008 是首个高选择性、高效力的 FGFR2 抑
制剂，基于独特的构象动力学选择性地针对 FGFR 抗性突变，具有更强
的敏感性和体内活性 9。
截至 2022 年 8 月 1 日，有 38 例携带 FGFR2 基因融合 /重排，且
之前未曾接受 FGFR 抑制剂治疗的胆管癌患者可进行有效性评估。初步
数据显示，接受推荐的Ⅱ期剂量治疗的 17 名患者， ORR 为 %( 经 : .
饭疏食，饮水，曲肱而枕之，乐亦在其中矣。不义而富且贵，于我如浮云。——《论语》
过确认的 ORR 为 %) ，DCR 为 100%(% 患者达到 PR) ，15 名
患者持续缓解并继续接受治疗；对于接受所有剂量方案治疗的 38 名患
者，ORR 为 % ；71% 获得肿瘤应答的患者维持了治疗并继续获益，
mTTR（中位治疗响应时间）为 个月，中位持续暴露时间为 个
月。在所有剂量水平患者(N=195) 中，最常见的治疗相关AE(TRAEs)
为轻度口腔炎(48%) 、手足综合征(46%) 和口干(31%) ，未观察到4/5
级 TRAEs。这些研究结果显示 RLY-4008 作为新一代 FGFR2 抑制剂，
有望改变 FGFR2 融合、重排、未接受过 FGFR 抑制剂治疗的胆管癌患
者的治疗现状，前景可期。
FGFR2 重排/融合胆管癌靶向治疗研究结果总览 9-16
目前FGFR2 抑制剂主要用于晚期化疗经治后进展的二线及以上
FGFR融合 /重排的胆管癌患者，泛 FGFR2 抑制剂客观缓解率在 20% —
40% 左右，与泛 FGFR 抑制剂相比，RLY-4008 有效率可能更高，ORR
达 63% ，但仍需更大样本量的临床研究进一步验证其有效率和长期生
存获益；目前 FGFR2 抑制剂已经开始进军晚期一线治疗，结果值得期
待。
HER2 靶向治疗药物精彩纷呈，不同作用机制药物研究火热开展
2022 年最火热的精准治疗靶点当属 HER2 。抗体偶联药物 DS-
8201 （HERB 研究）、大分子单抗曲妥珠单抗（ KCSG-HB19-14 研
究）、小分子 TKI 来那替尼（ SUMMIT 研究），大分子单抗曲妥珠单
抗与帕妥珠单抗的联合治疗（ Mypathway 研究）以及双抗类药物
ZW25等展示较好的疗效。
其中作为重头戏的 HERB 研究 17 ：DS-8201 治疗 HER2 表达，不
可切除或复发性胆道癌患者，结果显示（如下图）： 32 例患者接受
DS-8201 治疗的患者中， HER2 阳性患者中 ORR 为 % ，DCR 为
% ，mPFS 个月， mOS 为 个月。HER2 低表达的患者中也
看到了令人鼓舞的疗效。常见的≥3 级 TEAEs 有贫血（ % ）、中性
粒细胞减少（ % ）和白细胞减少（ % ）; 有 8 例患者出现弥漫
性间质性肺病 /肺炎，其安全性值得关注。
HER2 阳性/突变胆管癌靶向治疗研究结果总览 17-23 : .
英雄者，胸怀大志，腹有良策，有包藏宇宙之机，吞吐天地之志者也。——《三国演义》
另外，新药 Zanidatamab(ZW25) 崭露头角，基础研究以及 I 期研
究提示其在 HER2 表达阳性的 BTC 患者中展现出令人振奋的抗肿瘤活
性和可耐受的安全性。目前全球单臂 IIb 期注册研究（ HERIZON-BTC-
01 ）正在进行中。2022 年 12 月 19 日，Zymeworks 公司宣布
HERIZON-BTC-01 试验获得积极的数据24，在既往接受过治疗的
HER2 扩增和表达 BTC 患者中， Zanidatamab 单药治疗的经证实客观
缓解率为 % ，中位缓解持续时间为 个月。详细数据将在 2023
年的学术大会上进行报道。
BTC 围手术期治疗
2022 年 ASCO-GI 上公布的根治性切除 BTC 术后辅助 S-1 （一种
口服氟嘧啶衍生物）治疗对比单纯术后观察的 III 期临床研究（ASCOT
研究），其结果显示：辅助 S-1 组的 OS 显著长于单独手术组 (HR
，单侧 P=) ，3 年 OS 率分别是单独手术组 % 和辅助
S-1 组 % ，支持术后辅助 S-1 治疗成为 BTC 根治性切除术后辅助
的标准治疗 25 。
2022 年 ASCO 上公布的可切除高危肝内胆管癌新辅助治疗(吉西
他滨+ 顺铂 + 白蛋白 -紫杉醇 )的 II期单臂前瞻性可行性研究（ NEO-GAP
研究），其结果显示：纳入的 30 例可评估的患者均完成了术前化疗，
其中 22 例患者进行了根治性手术切除；疾病控制率为 90% ，73%(16
例)患者完成 R0 切除。证明了该方案在可切除的高危肝内胆管癌患者
是可行的，且不会对围手术期结果产生不利影响 26 。
2022 年 ESMO 大会上公布的替雷利珠单抗联合仑伐替尼和
GEMOX 方案治疗潜在可切除的局部晚期胆道癌患者：一项单臂、开
放标签、 II 期研究，其结果显示 13 例(52%) 患者接受 R0 切除， 1 例
(4%) 患者达到病理完全缓解。 ORR 和 DCR 分别为 56% 和 92% 。证实
了该方案在潜在可切除的局部晚期 BTC 患者中获得良好的 ORR 和 R0
切除转化率，且安全性可控 27 。
结语
胆道肿瘤晚期系统性一线治疗逐步迈向“免疫+”的时代，以免疫
治疗为基础的联合治疗策略会造福更多患者，如何基于胆道肿瘤的异 : .
穷则独善其身，达则兼善天下。——《孟子》
质性分型选择更精准和个体化的治疗方式，也值得进一步的探索
28,29,30。
参考文献：
胆道恶性肿瘤诊疗指南
原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗共识
D, et al. CA Cancer J Clin. 2022 Oct 19