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【摘要】 胃肠道间质瘤是1998年以后识别并命名的新实体瘤。目前病理学家普遍接受GIST无绝对良性的观点，提倡分为恶性及恶性潜能未定肿瘤［1］。GIST引起患者死亡的主要原因是广泛侵犯临近器官和经血管转移至肺、肝或其他脏器。本例小肠恶性间质瘤的特点在于它在小肠上的原发灶呈结节状，似乎为多个肿瘤结节融合而成，并广泛转移至腹膜、网膜、肠壁、肠系膜形成多发性瘤结节，其数量多达千枚。为了更好的认识该病，现予报道，并进行文献复习。
【关键词】 胃肠道间质瘤；免疫组织化学；腹腔转移
Primary small intestinal malignant stromal tumor accompanied with widely metastasis in peritoneum,a case report and review
【Abstract】 Gastrointestinal stromal tumor(GIST) is recognized and named a new tumor after pathologists generally accept the idea that GIST is not absolutely benign and advocate GIST is classified into malignant and potenial malignant main reason for death of GIST patients is widely invading nearby to lung,liver and other organs throuth character of this small intestinal stromal tumor lines in its primary lesion is nodelike,just as many tumor nodes mixing together,and forming multiple tumor nodes in peritoneum,omentum,intestinal wall and intestinal mucosa by widely number of nodes can reach to several recognize the disease better,the review and report are as follows.
【Key words】 gastrointestinal stromal tumor(GIST);immunohistochemistry;peritoneum metastasis
胃肠道间质瘤是1998年以后识别并命名的新实体瘤。目前病理学家普遍接受GIST无绝对良性的观点，提倡分为恶性及恶性潜能未定肿瘤［1］。GIST引起患者死亡的主要原因是广泛侵犯临近器官和经血管转移至肺、肝或其他脏器。本例小肠恶性间质瘤的特点在于它在小肠上的原发灶呈结节状，似乎为多个肿瘤结节融合而成，并广泛转移至腹膜、网膜、肠壁、肠系膜形成多发性瘤结节，其数量多达千枚。为了更好的认识该病，现予报道，并进行文献复习。
1 资料与方法
一般资料 患者，男，70岁。主因贫血8个月，发现腹部肿物伴大便性状改变半个月于2006年6月27日入院。查体所见：腹部软，触诊可探及多个肿物，大者7cm×6cm×6cm大小，小者4cm×3cm×3cm大小，可活动，无压痛。肠鸣音5次/min。肛门指诊：进指后触及直肠周围，于5点位置触及串珠样结节，无压痛，退出指套上无血迹。腹部B超示：整个腹腔内可见多发、大小不等的实性结节，结节间有融合征象，最大的融合结节位于左下腹，大小约 ×，结节均有包膜，有的结节内有不规则液样暗区，有的内可见血流信号。结肠镜示：距肛门口20cm至回盲部可见十余个大小不等的隆起样肿物，质地硬，表面黏膜光滑，个别肿物周围血管充血、增粗、管腔变形。术中所见：部分肠管粘连，全腹腔及盆腔腹膜、肠壁、网膜、肠系膜上密布大小不等的球形肿物，肿瘤部分融合成块，有的像葡萄样，肿瘤数目达数千枚，肠壁上肿物较大，造成肠腔狭窄。 因肿瘤数目太多，只能切除狭窄段肠管及部分肿瘤。
方法 标本经10%福尔马林固定，石蜡包埋，5μm切片，HE染色。并进行CD117、CD34、SMA、Desmin、S-100免疫组化染色，采用两步法。所用抗体及免疫组化试剂盒均购自北京中山生物制剂公司。
2 结果
病理检查肉眼观：小肠一段，长70cm，切缘周径 均为6cm，于肠系膜、小肠浆膜面见多发性结节，结节界限清晰，有包膜，部分结节有融合倾向，最大融合结节位于小肠肠壁，大小9cm×8cm×5cm，肿物凸向小肠腔，表面肠黏膜尚光滑，肠腔狭窄。另见多个结节状肿物，总大小23cm×20cm×8cm，数目近千枚。肿物结节切面实性，灰白及灰褐色，部分区域伴出血、坏死及囊性变。光镜检查：累及肠壁的肿物其肿瘤组织位于肠浆膜下、肌层，部分较大肿瘤侵至肠黏膜下，主要由上皮样细胞及梭形细胞组成，瘤细胞呈编织状排列、推进式生长，部分肿瘤边缘可见由致密纤维结缔组织构成的包膜。上皮样细胞胞浆丰富，嗜酸性，核有明显异型性，多核瘤巨细胞易见。梭型细胞胞浆红染，部分细胞胞浆局部透亮，核呈椭圆形。肿瘤血管较丰富。部分区域有出血、坏死及囊性变。核分裂像：3个/50个高倍视野。肠系膜和网膜上的肿瘤组织象与肠壁肿瘤相同。免疫组织化学染色示肿瘤细胞：CD117+，CD34+，SMA-，Desmin-， S-100+。病理诊断：小肠恶性间质瘤伴腹膜播散。
3 讨论
GIST概念的提出 从20世纪40年代开始，病理学家一直把胃肠道间质发生的肿瘤称为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。自从电镜及免疫组织化学的应用之后，逐渐发现相当一部分如此诊断的肿瘤没有平滑肌分化的证据。直到1998年，Sarlomo-Rikala等发现CD117蛋白是胃肠道间质瘤的特有敏感标志物，胃肠道间质瘤才被识别并列为一种新的肿瘤实体。
临床特点 GIST是胃肠道间叶性肿瘤中最常见的肿瘤。发生部位主要见于胃肠道，也可见于腹腔内或腹膜后胃肠道外。
目前认为，GIST无绝对良性，提倡分为恶性及恶性潜能未定肿瘤。恶性间质瘤引起患者死亡的主要原因是广泛侵犯邻近器官和经血管转移至肝、肺等其他脏器［2］。本例小肠恶性间质瘤的特点在于它在小肠的原发病灶呈多结节融合状态，尽管肿瘤体积较大，部分肿瘤凸向肠腔，但肠黏膜仍未受累。肿瘤界限清晰，呈推进式生长，有包膜，部分肿瘤有融合倾向。转移至腹膜、网膜、肠壁、肠系膜上的肿瘤数量多达千枚。
病理特点 GIST大体上以圆形或类圆形为主，可有多种形状，浸润性或推进性生长，常无包膜，也可有包膜。多为实性，偶有出血、坏死、囊性变或黏液变性。镜下以梭形细胞及上皮样细胞为主，实性间叶结构可呈编织样、Storifrom样、器官样、栅栏样、丛状。可能有不同程度的水肿、黏液变性及坏死或囊性变。间质也可有炎细胞浸润，偶见较明显的出血。总之，组织结构呈多样性。肿瘤细胞免疫组织化学表型：CD117+，CD34+，SMA+，Desmin+ ，S-100+。
诊断 GIST作为一种新命名的肿瘤实体，是建立在对该肿瘤分子水平研究基础上的，其根本理论在于ckit基因突变所致的CD117高表达。目前已发现，ckit基因分别有9、11、13、17等外显子的突变异常，约占胃肠道间质瘤80%的病例。而其他胃肠道梭形细胞肿瘤不具备此特征。GIST组织学上有80%由梭形细胞组成，20%由上皮样细胞组成，可有两型细胞混合存在。在临床和组织学符合的条件下，CD117检测成为决定性判断标准，其他标志物的检测也有帮助，如CD34、SMA、Desmin和S-100。那么，是否还存在少部分CD117阴性表达的GIST呢？答案是肯定的。2003年，Fletcher、Heinrich和Colless等报道了ckit野生型胃肠道间质瘤具有血小板衍生生长因子受体α(PKGFRA)的基因突变，约占胃肠道间质瘤病例的7%。这一发现充实了关于胃肠道间质瘤发病机制的认识［1］。
胃肠道间质瘤是目前比较公认的具有恶性特征肿瘤，因此在报告中可不分良性和恶性，只区分低度恶性和高度恶性。病理学上恶性程度分析成为重要指标。比较公认的指标是肿瘤大小和组织学上核分裂数目。肿瘤直径＜5cm，每50个高倍视野有6～10个核分裂象，其恶性程度为中等程度；肿瘤2～5cm或＜2cm，每50个高倍视野下＜5个核分裂象，视为低度恶性或很低恶性程度；肿瘤直径＞5cm，每50个高倍视野下＞5个核分裂象，或肿瘤直径＞10cm，均为高度恶性。此外细胞密集度、有无坏死、周围组织侵袭状况，也可作为参考指标。
最近，KIMYOSHI等人通过对22例GIST病例进行24～124个月的随访研究后认为，通过以下3个指标：肿瘤出血/坏死、肿瘤最大径、ki-67LI，可以将GIST分为良性和恶性两组。但是，这些新的观点需要进一步大样本量的研究才能最终确定其临床意义［3］。
鉴别诊断 GIST主要与胃肠道的其他梭形细胞肿瘤如平滑肌肿瘤及神经鞘瘤鉴别。由于GIST可以向平滑肌及神经方向分化，因此光镜下鉴别比较困难。鉴于GIST伴有ckit基因突变所致的CD117高表达，而其他胃肠道梭形细胞肿瘤不具备此特征。因此CD117在鉴别诊断中起到决定性作用。另外，由于60%～70%的GIST伴有CD34的表达，因此CD34在鉴别诊断中起到一定的作用。
另外，如我们报道的这例，当GIST出现弥漫腹腔转移时，它在肉眼大体形态上很像弥漫性间皮瘤，鉴别两者一方面在光镜下，恶性间皮瘤形态多样，肿瘤呈双向分化，可以找到乳头状及管状结构；另一方面在免疫组织化学上，间皮瘤CK及VIM双向表达，抗间皮抗体可以阳性，而CD117、CD34均为阴性。另外，SMA、Desmin、S-100在两者的鉴别中也有一定意义。
治疗及预后 至今为止，外科治疗仍然是GIST最重要的处理手段。但对于复发肿瘤的再次手术切除，其积极意义一直存在争论。有研究表明，复发肿瘤的再次手术切除不能提高其生存率。肿瘤复发离原发肿瘤切除时间却是唯一的预后因子［4］。近几年，一种酪氨酸激酶抑制剂：甲磺酸伊马替尼开始应用于GIST的治疗，其治疗效果相当明显。它作为一种分子靶向治疗药物，能够有针对性地抑制c-kit的活性。Desmin等报道用伊马替尼治疗进展期GIST有效率为%，疾病稳定无发展为%。另外，等人研究发现，GIST伴有ckit 9号外显子突变异常的病例与伴有ckit 11号外显子突变异常的病例对伊马替尼治疗的反应有差别，前者的有效率为48%，后者为84%。他们还应用蛋白芯片技术检测出两组病例具有蛋白质表达上的差异。由此可见，对基因异常方面的研究有助于进一步破译关于GIST治疗反应的不同和耐药性产生等目前尚不了解的问题［5］。
GIST的术后5年生存率各家报道不一，位于35%～65%之间。许多因子影响GIST的预后，如肿瘤分级、手术方式、肿瘤的部位等。但与其他胃肠道癌不同的是，远处转移不是一个独立的预后因子，这提示对于能够切除的远处转移病灶，最好积极切除，但是如何处理GIST伴腹腔广泛转移这类患者仍无定论，本例患者术后出现肠瘘，后期并发败血症、急性肾功能衰竭，于手术后2个月死亡。先前刘芸报道的类似病例也于手术后5个月死亡［2］。因此给我们的印象是手术治疗这类病人未取得理想效果。