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一种新的, 更进步的, 有效的芳香族碘化物和杂环化合物经过胺的质子重氮化方案
摘要: 已经制备了一个方便的、 一步法制备芳香剂和一些杂环碘化物的方案。此方案是在室温条件下, 碘化钾、 亚硝酸钠在甲基氰中加压催化, 再经过芳香族胺类的连续重氮化与碘化来进行制备。该方法具有共性, 允许芳基碘化物的不同位置在无论是否有供体或受体取代基的情况下去获得对应的胺类, 收益约50%~90%。
关键词: 芳香族碘化物 芳香族胺类 重氮化 碘化钾 亚硝酸钠
芳香族碘化物是现代有机合成中碳-碳键形成的重要构件模块。许多iodoarenes是生物活性分子,能够作为药物、 诊断艾滋病、 或在无线电免疫分析研究和核磁成像研究中作为触点和放射性示踪的标记。
第一个和最常见的方法是制备芳香族碘化物中用于替代的重氮组碘(一般称为桑德迈尔反应)。这个反应相比较其它方法的基本优势在于涉及一个直接亲电碘化的芳香族化合物, 是选择性引入碘到芳环的指定位置; 直接亲电碘化经常产生混合物的同分异构体。重氮化碘化的过程一般是在低温条件下与亚硝酸钠进行, 有两个步骤: 重氮化的胺在盐酸或硫酸条件下, 随后与碘和碘化钾发生反应, 有时会有铜盐的存在。 作为一种替代这些传统的方法, 且更昂贵的方法, 包括亚硝酸酯中存在的二碘甲烷或其它碘的来源已经被报道。最近, 一个引进碘到一个芳香基质的的一步法被提出, 是碘酸与亚硝酸钾在二甲基亚砜中, 经过相应的芳香族胺类的连续重氮化-碘化来进行。
在此, 我们描述了一个方便, 可替代的方法来制备芳香碘化物, 是经过相应的芳香族胺的连续重氮化–碘化来制备的。乙腈溶液中, 存在对甲苯磺酸的一个阶段, 发生连续重氮化-碘化。这些反应没必要去保持一个较低的温度使iodoarenes获得更高收益, 因为这些反应过程一般发生在10~25℃( 方案1) 。
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在最佳反应条件下, 胺在乙腈中添加到对甲苯磺酸, 一份含水的亚硝酸钠和碘化钾被滴加至铵盐中, 引起氮的剧烈排放。混合物不停搅拌,直到气演化完全停止。反应的进度能够经过薄层色谱分析和检测2-萘酚中存在的重氮盐来进行跟踪。一般, 起始胺的完整转换一般需要30-60分钟( 表1) 。
该方法具有共性, 允许芳基碘化物的不同位置在无论是否有供体或受体取代基的情况下去获得对应的氨基, 并取得一个良好收率。该方法还允许二碘代苯得到相应的二元胺。作为副产品,相应的羟基衍生物形成率约3 - 5%( 显示为气相色谱质谱分析)。而且经过色谱分离, 相应的羟基衍生物很容易从芳香碘化物分离出来。添加亚硝酸钠溶液和碘化钾溶液, 在反应前十分钟同时冷却反应混合物到10 - 15°C,因此,能够减少酚的量的形成。电子供体和电子受体功能组,它不占用邻位的胺组,对反应时间和收益率有相对小的影响(参见条目1、 3、 6、 7、 14)。然而,正取代基的空间作用明显的延缓了反应速率和降低了相应芳基碘化物的收率(参见条目2、 4、 9、 10、 11、 15、 16、 17)。这个失活效果对现存的邻位取代衍生物特别强烈, 以至与2,6-二硝基苯胺完全没有发生反应,即使在长时间加热12小时后。2,6-二乙基苯胺(15)将一个乙酰胺( 15b) 以1:1的比例给1, 3-二乙基-2-碘苯(15a)和N -(2,6-二硝基苯胺)的混合物。
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方案2
在同样的反应条件下, 由叔丁醇取代乙腈,因此,可使所需的1, 3-二乙基-2-碘苯(15)获取75%收率(表1,参照条目15)。
经过杂环胺的分析研究,该反应证明是合适的方法获得3-iodopyridines和1,3-benzothiazol-2-amine(条目18 - 20)。然而,2-氨基-5-溴吡啶(21)没有提供相应的碘。在这种情况下,反应给了一个复杂的混合产品,N -(5-镇静剂-2-吡啶基)乙酰胺(21a)和5-镇静剂2 -(4-甲苯基-sulfonyloxy)吡啶(21 b)的收率可分别被隔离在30%与15%。类似的问题在同样发生于2 - 4氨基比林和2-氨基吡嗪(气相色谱质谱数据)。
方案3
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总之,我们已经开发了一种新的方法制备芳香族碘化物。这种方法很简单并适合于大范围的芳香和一些杂环胺。我们还研究了它的范围和局限性,并得出结论,这种方法制备功能化不饱和氟烷基碘代烷应该是有价值的。
所有的原料都购自商业来源和使用前未经纯化。乙腈是从无菌取样袋提取来用作高效液相色谱。三苯甲烷钠在氢化钙存在下精馏。收率, 特指化合物孤立收率, 预估大于95%纯度, 由1H核磁共振与毛细管气象色谱法所决定。
芳香碘化物的合成( 1a-20a) ; 一般过程
一水对甲基苯环酸溶液( ,9mmol) 与乙腈( 12mL)中加入芳香胺( 3mmol) 。由此产生的铵盐悬浮液冷却至10-15℃, 这就是说, 逐步可得到, 亚硝酸钠溶液( ,6mmol)和碘化钾溶液( ,)于水( ) 中。反应混合物搅拌10分钟, 并允许升温至20℃, 搅拌直至表1显示的全部时间完全反应。然后向反应混合物中加入50mL水, 碳酸氢钠( 1M,直至pH=9~10) 和硫代硫酸钠( 2M,6mL)。沉淀的芳香碘化物被过滤或用乙醚或乙酸乙酯来萃取( 正戊烷-乙醚, 1:3或正戊烷-二氯甲烷, 5:1) 。
2-Iodacetophenone (4a)
合成和检查是用于描述一般程序而进行的。 反应混合物中提取乙醚( 3×20毫升) 并在真空状态下收集, 由此产生的黄色油状物经过层析法纯化( 正戊烷–乙醚, 1 : 3) 。
收率: (85%); 黄色油状物。
1H核磁共振( 300HZ,CDCl3) : δ=( S,3H,COCH3) , -( m,3H) ,(d,J=,1H)。
1,2-二碘代苯
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经过柱色谱法纯化( 正戊烷-二氯甲烷, 5:1) 。
收率: ( 73%) ; 无色油状物。
1H核磁共振( 300HZ,CDCl3) : δ=( ddd,,J=,,,2H), ( ddd,J=,,,2H) 。
13C 核磁共振( 75MHZ,CDCl3) : δ=,,。
1,3-二乙基-2-碘苯( 15) 和N -(2,6-二硝基苯胺)乙酰胺
反应混合物用乙酸乙酯(3×20mL)提取, 结合有机层经过(MgSO4)干燥, 真空状态下收集原油产品。加入正戊烷( 30mL) ,过滤掉不溶解的物质, 重结晶的正己烷给15b。
15b
收率: (42%); 无色晶体; 熔点: 140-141℃。
1H核磁共振( 300MHZ,CDCl3) : δ=( t,J=,6H,乙烷) , ( s,3H, COCH3) , ( q,J=,4H,乙烷) , -( m,3H) .
13C核磁共振( 75MHZ,CDCl3);δ=,,,,,,,
。
剩余己烷溶液经过闪光色谱法在硅胶(戊烷)纯化后给15a。