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药物化学药物设计的基本原理和方法专家讲座
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第一节 概论
药品化学根本任务:
设计和发觉新药
新药设计目标：
寻找含有高效，低毒新化学实体
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药品设计方法
分子水平药品设计又称为药品分子设计（Molecular drug design），是指经过科学构思和理性策略，研究二维或三维分子结构，构建含有预期药理活性新化学实体(new chemical entities)分子操作。
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药品设计两个阶段
先导化合物发觉(lead discovery)
先导化合物优化(lead optimization)。
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先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是经过各种路径或方法得到含有某种生物活性化学实体。先导化合物未必是可实用优良药品，可能因为药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新结构类型，对其进行深入结构修饰和改造，即先导化合物优化。在新药开发过程中，先导化合物发掘是一关键步骤。也是药品设计一个必备条件。
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药品设计中，需要考虑药品作用靶点：靶分子确实定和选择
药品作用生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知靶点数量约450个。
当前新药设计集中在：
以受体为靶点：可分别设计受体激动剂和拮抗剂
以酶为靶点：经常是设计酶抑制剂
以离子通道为靶点：则可分别设计钠、钾和钙离子通道激活剂或阻断剂
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药品设计时，需要考虑药品结构对活性影响基本规律：药品构效关系
构效关系基本理论和方法
过去，2D构效关系是优化先导化合物惯用方法
20世纪，90年代后，计算机辅助药品设计（CADD）发展成为新型药品设计伎俩。以药品作用靶点三维结构为基础，利用计算机分子图形模拟技术进行药品设计，大大加速了先导化合物发觉速度。
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第二节 先导化合物发觉方法和路径
先导化合物是经过各种路径或方法得到含有一些生物活性化合物，可深入优化而得到供临床使用药品。发觉先导化合物路径和方法很多，主要有以下几个：①经过随机发觉；②从天然产物活性成份中发觉；③以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发觉：④基于体内生物转化代谢产物而发觉，⑤观察临床副作用而发觉：⑥基于生物大分子结构而发觉等。当前发觉先导化合物新进展还有经过组合化学大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。
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二 从天然药品活性成份中取得
从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出含有生物活性物质，是先导物甚至是药品主要起源。另外，一些微生物代谢产物经常也含有活性成份，人类已经 从细菌培养液中分离出了不少抗生素。
当前，不少药品是直接从植物中提取。如抗肿瘤药长春碱、抗疟药奎宁。心血管药品利血平、镇痛药吗啡，阿托品，由细菌发酵得到青霉素、四环素、阿霉素等，这些均是天然产物活性成份，可直接作为药品使用，同时又是良好先导化合物，可发展各种合成和半合成类药品。
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四 从药品代谢产物中寻找
但有些药品却发生代谢活化化或产生其它新作用，转化为保留活性、毒副作用小代谢物，这么代谢产物可成为新先导化合物。
研究药品代谢过程和发觉活性代谢物是寻找先导化合物路径之一。
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