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王震
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化学药品杂质谱研究和控制
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目录
一、基本概念
二、杂质研究主要地位
三、杂质研究基本要求及研究思绪
四、杂质对照品使用
五、药品质量标准中杂质命名
六、复方制剂杂质控制思索内容
七、化学药品杂质药理毒理问题
化学药品杂质谱研究和控制
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一、基本概念
杂质（foreign substance）：是指药品在生产或贮藏过程中引入，无治疗作用或影响药品稳定性和疗效，甚至对人健康有害物质。任何影响药品纯度物质都是杂质。
杂质谱（Impurity Profile）：是药品中有机杂质[起始原料、中间体、降解产物如水解、氧化、开环、聚合等反应产物]、副产物、聚合物、异构体、多晶型杂质）、无机杂质（阴离子、阳离子、金属催化剂、过滤介质、活性炭）、有机挥发性化合物（各种溶剂）、其它杂质、外来物质总称。
相关物质(Related Substance) ：是在生产过程中带入起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中降解产物等，可能是已知或未知、挥发性或不挥发性。因为这类杂质化学结构普通与活性成份类似或具渊源关系，故通常又可称之为相关物质。
无机杂质（Inorganic impurities ）：是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生杂质，这些杂质通常是已知，主要包含：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。
异构体（isomer）：分子组成相同、 但结构和性质不一样两种或各种化合物之一。异构体构型由D 或L表示。
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一、基本概念
残留溶剂 (Residual solvent) ：在原料药、辅料以及制剂生产中使用，但在工艺过程中未能完全去除有机挥发性化合物。在原料药合成工艺中，选择适当溶剂可提升产量或决定药品性质，如晶型、纯度、溶解速率等。
重金属( Heavy metals) ：指比重大于5金属，当前列入重金属为10种金属元素是铜、铅、锌、锡、镍、钴、锑、汞、镉、铋和类重金属砷。
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重金属危害
名称
危害
汞Hg
食入后直接沉入肝脏，对大脑视力神经破坏极大。，就会强烈中毒。含有微量汞饮用水，长久食用会引发蓄积性中毒。
镉Cd
可在人体中积累引发急、慢性中毒，急性中毒可使人呕血、腹痛、最终造成死亡，慢性中毒能使肾功效损伤，破坏骨胳、致使骨痛、骨质软化、瘫痪
铅Pb
是重金属污染中毒性较大一个，一但进入人体极难排除。直接伤害人脑细胞，尤其是胎儿神经板，可造成先天大脑沟回浅，智力低下；对老年人造成痴呆、脑死亡等。主要对神经、造血系统和肾脏危害，损害骨胳造血系统引发贫血，脑缺氧、脑水肿、出现运动和感觉异
铬Cr
对皮肤、粘膜、消化道有刺激和腐蚀性，致使皮肤充血、糜烂、溃疡、鼻穿孔，患皮肤癌。可在肝、肾、肺积聚。
砷As
慢性中毒可引发皮肤病变、神经、消化和心血管系统障碍，有积累性毒性作用，破坏人体细胞代谢系统。
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Qualification(界定)：是取得和评价与研发新药相关杂质数据过程，这些数据用于建立新药安全阈值（水平），单个或一些已确定杂质含量在这个阈值下能够确保药品生物安全性。
Reporting threshold 或 Reporting level (汇报阈值或汇报水平）：新药注册时杂质应被汇报程度。
Identified threshold (判别阈值）：新药注册时杂质应被判别程度。
Qualificated threshold (界定阈值）：新药注册时杂质应被界定程度。
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药品晶型
物质在结晶时因为受各种原因影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不一样，形成不一样晶体结构。同一物质含有两种或两种以上空间排列和晶胞参数，形成各种晶型现象称为多晶现象(polymorphism)。
降解产物degradation product
有机化合物在辐照或化学试剂作用下引发分解或产生化学反应，形成较小分子过程称为降解，降解生成物质称为降解产物。
前体药品（prodrug）
也称前药、药品前体、前驱药品等，是指经过生物体内转化后才含有药理作用化合物。前体药品本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性物质，这一过程目标在于增加药品生物利用度，加强靶向性，降低药品毒性和副作用。当前前体药品分为两大类：载体前体药品(carrier-prodrug)和生物前体(bioprecursor)。另外农药中也有许多前体药品。
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代谢物：亦称中间代谢物。指经过代谢过程产生或消耗物质，生物大分子不包含在内。生物大分子前体及降解产物是真正代谢物。代谢过程中在酶作用下生成或转变小分子化合物也称作代谢物。
抗代谢物（Antimetabolite）:指化学结构与天然代谢产物相同化合物，在代谢反应中能与正常代谢产物相拮抗，降低正常代谢物参加反应机会，抑制正常代谢过程。
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结晶水crystal water
释一: 又称结合水。结晶水是结合在化合物中水分子，它们并不是液态水。。溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目标水分子，这么水分子叫结晶水。在结晶物质中，以化学键力与离子或分子相结合、数量一定水分子。比如,从硫酸铜溶液中结晶出来蓝色晶体,含有5个结晶水,其组成为CuSO4·5H2O。
释二:在晶体物质中与离子或分子结合一定数量水分子 。又称结合水。比如五水合硫酸铜（分子式CuSO4·5H2O )晶体中就含有 5个结晶水。
释三:在矿物晶格中占有确定位置中性水分子H2O；水分子数量与该化合物中其它组分之间有一定百分比。如石膏Ca〔SO4〕·2H2O、胆矾Cu〔SO4〕·5H2O、苏打Na2〔CO3〕·10H2O，分别表示其中含有2、5、10分子结晶水。因为在不一样矿物晶格中，水分子结合紧密程度不一样，所以结晶水脱离晶格所需温度也就不一样，但普通不超出600℃。通常为100～200℃。当结晶水逸出时，原矿物晶格便被破坏；其它原子可重新组合，形成另一个化合物。
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二、杂质研究主要地位
★确保药品安全有效是研发及评价所要遵照基本标准
★杂质研究是药学研究（CMC）主要内容，同时也直接包括到药品安全有效性
药理活性或毒性杂质—安全性
普通杂质，控制纯度—有效性
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