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肖宏
AHAACC华发林治疗指南
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一、药理学
华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小剂量-反应改变也可能造成血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多医生认识和接收，怎样正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生难题。也是欧美临床药师工作重点。
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作用机制
肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服维生素K拮抗剂(VKA)，经过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性还原型(氢醌型)VK，阻止VK循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而到达抗凝目标(图2)。
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作用机制
与此同时，肝脏合成抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要经过羧化才能变成有活性蛋白，所以理论上华法林有致凝可能性，但在多数情况下，华法林抗凝作用占优势。
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华法林药化结构
临床上最惯用香豆素类抗凝药品 ，为两种光学同分异构体R型和S型消旋体(racemic)混合物，其中S异构体抗凝作用比R异构体更强5倍。
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令人惊奇华法林对映体间相互作用
Kunze研究表明，在人体肝脏微粒体中R-体竞争性地抑制S-体羟化代谢，相反，S-体是R-体弱抑制剂。这增加了药品相互作用复杂性。一些药品即使对药理活性强S-华法林去除无直接影响，但若它能抑制R-华法林去除，则会连锁反应似地对S-华法林代谢产生有显著临床意义影响。比如，西咪替丁抑制R-华法林去除，而对S-体几乎无影响。但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林抗凝特征。然而非活性体R-体累积不会造成华法林药理活性增强，这个奇怪现象可用上述连锁反应似地R-体抑制S-体羟化机制来解释
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药代动力学
胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。
华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。
华法林在肝脏蓄积，几乎完全经过肝脏代谢去除，但两种异构体代谢路径不一样，华法林代谢产物只有微弱抗凝作用。华法林主要经过肾脏排泄，极少进入胆汁，只有极少许华法林以原形从尿排出，所以肾功效不全病人无须调整华法林剂量。
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影响药效原因——遗传原因
(1)编码负责华法林S异构体氧化代谢肝脏微粒体酶细胞色素P450 2C9基因变异，单独这些基因多态性就能够造成个体华法林需要量降低，而且这些基因突变也与临床不良反应增加相关； (2)有个体存在遗传上华法林抵抗，需要比平均高5～20倍剂量才能够到达一样抗凝效果，这些个体华法林受体亲和性发生改变，需要更高血浆华法林浓度才能到达抗凝效果；
(3)因子IX肽原变异造成在华法林治疗过程中因子IX选择性地显著下降，而凝血酶原时间(PT)并无显著延长。因子IX活性降低到正常大约1%～3%，而其它VK依赖性凝血因子降低到正常30%～40%，已经报道了因子IX肽原编码区两个不一样错义突变，%，表现为华法林介导选择性因子IX活性显著下降。
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Identification of the gene for vitamin
K epoxide reductase
Tao Li1, Chun-Yun Chang1, Da-Yun Jin1, Pen-Jen Lin1,
Anastasia Khvorova2 & Darrel W. Stafford1
1Department of Biology, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill,
North Carolina 27599, USA
2Dharmacon, Inc., 1376 Miners Drive 101, Lafayette, Colorado 80026, USA
Vitamin K epoxide reductase (VKOR) is the target of warfarin,the most widely prescribed anticoagulant for thromboembolic disorders. Although estimated to prevent twenty strokes perinduced bleeding episode1, warfarin is under-used because of the difficulty of controlling dosage and the fear of inducing bleeding. Although identified in 1974 (ref. 2), the enzyme has yet to be purified or its gene identified. A positional cloning approach has become possible after the mapping of warfarin resistance to rat chromosome 1 (ref. 3) and of vitamin K dependent protein deficiencies to the syntenic region of human chromosome 16 (ref. 4). Localization of VKOR to 190 genes within human chromosome 16p12-q21 narrowed the search to 13genes encoding candidate transmembrane proteins, and we used
short interfering RNA (siRNA) pools against individual genes totest their ability to inhibit VKOR activity in human cells. Here,we report the identification of the gene for VKOR based on specific inhibition of VKOR activity by a single siRNA pool. We confirmed that MGC11276 messenger RNA encodes VKOR
through its expression in insect cells and sensitivity to expressed enzyme is 163 amino acids long, with at least one transmembrane domain. Identification of the VKOR gene extends our understanding of blood clotting, and should facilitate development of new anticoagulant drugs.
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影响药效原因——药品相互影响（一）
消胆胺等药品经过降低华法林胃肠道吸收、干扰其代谢去除影响药效学。
催眠药、利福平、灰黄素能够提升肝内酶类活性，加紧华法林代谢。
雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。
保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢去除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，所以临床上抑制S-华法林异构体代谢尤为主要）。
与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢去除，适当延长PT。
胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢去除都有抑制作用。
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