文档介绍：第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 1
第一章检验方法验证 1
第一节概述 1
第二节验证的定义及分类 2
第三节检验方法验证的基本内容 3
第四节药品微生物检查方法的验证 7
第五节确认及验证示例 10
第二章清洁验证 26
第一节概要 26
第二节清洁方法的制订 26
第三节清洁验证方案的准备 28
第四节验证的实施 35
第五节清洁方法的监控与再验证 36
第六节清洁方法的优化 36
第七节验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案 37
第三章热力灭菌动力学基础与无菌保证 38
第一节热力灭菌的动力学基础 39
第二节灭菌产品的无菌保证 47
第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证
第一章检验方法验证
第一节概述
一、引言
药品的生产过程中,原料、中间体、成品均需进行检验,检验结果既是过程受控的依据,也是评价产品质量的重要依据,检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障。
国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》(Validation of Chromatographic Methods);1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation);人用药品注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,简称 ICH)1995 年3 月颁布了《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures),规定了需进行验证的方法的种类和应考察的项目,还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义,从而统一了各国药典和法规对这些术语的解释;作为对《分析方法的验证》的补充、扩展,ICH于1996 年11 月颁了《分析方法的验证: 方法学》(Validation of Analytical );美国药典第24 版<1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation pendial Methods);中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。
这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定,它们是实施检验方法验证的重要依据。本章将着重讨论检验方法验证的基本内容,并以示例形式介绍验证的基本实践,以使本章的内容具有可操作性。
方法验证有以下几个先决条件,在进行方法验证以前,必须逐条进行检查[1]。
(1) 仪器已经过校正且在有效期内。
(2) 人员人员应经过充分的培训,熟悉方法及所使用的仪器。
(3) 参照品参照品的来源一般有3 个:购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参照品;购自可靠的供应商,如Sigma,Merck 等;自备参照品,其纯度和性能可自行检测或由法定检验机构检测。
(4) 材料所用材料,包括试剂、实验用容器等,均应符合试验要求,不给实验带来污染、误差。如进行高效液相色谱分析时,所用试剂应为色谱级;检查铁盐时使用的盐酸不得含有铁盐等。
(5) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性,确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。使用自动进样器,一般是预先配制好一系列样品溶液置进样器中,依次进样。这时要确保进样周期内样品溶液是稳定的。
随着科学技术的发展,仪器分析在检验方法中所占的比例越来越大。为保证分析数据的可靠性,仪器的确认也就显得越来越重要。仪器的确认一般分为安装确认、运行确认、性能确认、预防性维修和再确认
5 个方面。本章将用一定篇幅对这5 方面进行介绍。常规化验中常用的容量仪器、分析天平的校正以附录形式附后,便于验证中使用。
二、检验方法验证的意义
检验方法的验证是质量保证体系的重要组成部分,它的必要性至少可从以下4 个方面来认识。
(一)药品标准的建立和执行需要经验证的检验方法
《中华人民共和国药品管理法》[2]第五章“药品管理”第三十二条明文规定“药品必须符合国家药品标准”。第二章“药品生产企业管理”第十二条明文规定“药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验;不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部