文档介绍：化药六类固体仿制制剂研发流程
相关法规介绍
《药品注册管理办法》(局令第28号)规定:
第十二条仿制药申请,是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请;但是生物制品按照新药申请的程序申报。
第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种,应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。
第七十七条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查,并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查,现场抽取连续生产的3批样品,送药品检验所检验。
针对法规提出的要求,研发工作主要体现以下几个重点:
对被仿制药品,即参比制剂的选择提出要求
由第七十四条规定可知, 研发仿制药品,需要首先选择确定被仿制药品,即参比制剂。
一般应首先选择进口注册国内上市的原研制剂,因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究, 安全性、有效性得到确认, 进口时对人种差异也进行了研究。
所以,选择参比制剂是非常重要的。
强调了对比研究,是判断两者质量是否一致的重要方法之一
仿制药不同于创新药是通过系统的探索性研究来证明药物的安全性、有效性,仿制药则通过与上市产品即参比制剂的对比性研究,证明其物质基础的一致性和质量特征的等同性,来桥接上市药品的安全性、有效性。
仿制药研究的总体目标是设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品。选准参比制剂,全面分析参比制剂,确定研究达成的目标,进而确定自身的工艺处方及质量标准。以保证,自制仿制品可以完全替代参比制剂,并且可以按照国家相关法规要求,实现大生产的可行性和稳定性。
2、研发工作的阶段性介绍
立项
前期准备(文献调研、参比制剂选择与研究等…)
小试工艺研究
质量研究
中试工艺研究
稳定性研究
生产验证研究
申报资料的全部撰写与整理
申报现场核查
3、前期准备:
、信息调研
查找标准与文献资料
1) 工艺方面的资料
原料药、制剂的各国专利;原料药(含合成工艺、晶形、稳定性)与制剂在各知名或核心期刊中的相关文献。
2)质量方面的资料
查找原料药与制剂的相关标准,包括美国,英国,欧洲,日本,中国药典标准,该品种在中国进口注册标准与全检报告,以及相关的色谱方法的文献。
文献的汇总
工艺文献的总结
1) 原料药合成工艺文献
初步了解合成该原料药广泛采用的工艺,为原料药杂质谱的分析,提供初步的资料。
2) 原料药晶形文献
根据药物溶解度和生物膜通透性,可将化学药物按生物药剂学分析系统(BCS)分类:
1类高溶解度-高通透性药物
2类低溶解度-高通透性药物
3类高溶解度-低通透性药物
4类低溶解度-低通透性药物不适合做固体制剂
针对上述2、3类原料药,其不同晶形可能影响原料药在体内的溶解度与通透性,进而影响原料药在体内的生物利用度与生物等效性。
不同晶形的原料药在自然条件下存在的稳定性不相同,可导致制剂工艺中发生晶形转变等情况。产生的后果:a 转变后的晶形生产的制剂,影响原料药在体内的生物利用度与生物等效性。B 转变后的晶形,侵犯晶形专利。例如:硫酸氢氯吡格雷片。
不同晶形的原料药可表现出不同的物理和机械性质,包括吸湿性、片剂制粒后的粒子形状、密度、粒子流动相和可压缩性,进而影响片剂的生产工艺。
不同晶形的原料药在自然条件下存在的稳定性不相同,可导致生产的制剂在稳定性试验中出现异常。
3)原料药的稳定性文献
了解原料药在温、光、湿、氧的自然条件下,稳定性情况。可以为制剂工艺的选择与开展,提供前期的参考。