文档介绍：定义:定义多
Bwala(1990)仅管使用大剂量AEDs 2-3年仍没有缓解而持续发作的癫痫;Livingston(1991)使用一线AEDs的单药或者多药治疗2年后仍有不能控制的发作称IE。Jual-jensen(1986)发作持续数年,用多药合理治疗(在最大耐受剂量下)后仍有发作者称IE。
NIH:使用一切可行方法仍未能有效控制的癫痫。
国内暂定:频繁的癫痫发作,至少每月4次以上,应用适当的抗癫痫药物正规治疗且药物血浓度在有效范围内,无严重的药物副作用,至少观察2年,仍不能控制发作且影响日常生活,无进行性中枢神经系统疾病或颅内占位性病变。
名称多
顽固性癫痫refractory epilepsy ,RE
慢性癫痫chronic epilepsy
治疗困难性癫痫difficult to treat epilepsy,DTE
持久性癫痫persistent seizure ,PS
不能控制性癫痫uncontrolled epilepsy ,UCE
严重癫痫severy epilepsy ,SE
药物抵抗性癫痫drug-resistant epilepsy ,DRE
难治性癫痫intractable epilepsy,IE
目前还无统一定义。
IE不包括诊断错误、治疗不当、依从性差等医源性因素。
国内外目前对IE的定义存在诸多不足。
某些癫痫和癫痫综合征一旦确诊就是IE,如
颞叶癫痫、WS、LGS等。“至少每月4次以上,
至少观察2年”等限定也欠恰当。
发病率:
实际发病率难定。
难治性癫痫(intractable epilepsy)约占全部癫
痫患者的20%~30%。随着新 AEDs应用,IE
会随之减少,加上手术和非药物疗法,IE的比
例会更小。
难治性≠不治之症
癫痫是可治疗疾病
易发展成难治性癫痫的常见病因
1、医源性
用药方法不当
未按发作类型选用AED,单药或多种药物小剂量合用。Benbadis SR (2003,美国)回顾检查158例特发性GTCs治疗中仅29%选药正确,71%用药不正确,其中大多数转变成耐药性癫痫。
病人不依从:
药物副作用:因某些AED副作用大,患者不愿服用而服中草药。服药不规则,随意换药、停药,增减药量,漏服,缺乏卫生知识,经济原因等。
2、发作类型
复杂部分性发作;
发作频率高,每日发作数次或多次发生SE;
失神发作发展成大发作;
3、起始治疗晚
4、与疾病有关
脑结构损害:皮质发育障碍(DCDs包括神经元异
位、皮质发育畸形、半侧脑萎缩、脑穿通畸形、巨脑
回、微脑回、双皮质、结节性硬化等)、海马硬化、
脑瘤、脑血管畸形、感染、变性疾病等。
难治性脑叶癫痫(额叶癫痫、顶叶癫痫、枕叶癫痫
等);
某些癫痫类型:颞叶内侧癫痫、婴儿期严重癫痫性脑病
某些症状性癫痫和癫痫综合征
肿瘤,AVM,脑外伤,脑炎, 婴儿痉挛(West Syndrome)、LGS、Rasmussen综合征等
5、遺传异常
染色体异常、基因病变;
6、耐药
先天性耐药:从起病之时就已存在耐药,对所有的AEDs治疗
均无反应,任何AEDs均不能控制发作,多见于多药耐药基因(MDR)过度表达,或癫痫综合征。
后天获得性耐药:病程初期多对AEDs治疗有良好反应,经过数月、几年甚至十多年后逐渐发展成耐药性癫痫,尤其是儿童期发病的癫痫患者发展至耐药性癫痫的时间会更长。癫痫发作和AEDs使用不当两种因素均可诱导耐药的发生。形成癫痫耐药过程中患者病情常有波动,耐药现象忽重忽轻甚或停止,或出现短暂可逆的耐药现象,或经AEDs治疗后发作停止。
代谢性耐药:相同剂量下血药浓度逐渐降低;药物生物半衰期缩短;曲线下面积下降;发作增加副作用减少;增加剂量可再获疗效。 CBZ、BZD
功能性耐药(MDR异常表达)PHT:10-15%; PB,PRM, VPA 等
再发耐药:运用一种或多种AEDs治疗后患者癫痫发作得到控制,但停药数月或数年后癫痫再发。此中大部分患者通过服用以往有效的AEDs后癫痫发作又可获得控制,而少部分患者使用多种AEDs的单药或联合用药后均不能控制发作。
GABAA受体亚基结构或表达改变能引起BZDs类和其他GABAA受体介导的AEDs的效应发生变化造成耐药。
ABC超家族转运体分为ABCA-ABCG亚型, P-糖蛋白(Pgp)属于ABCB1型,多药抗药性相关蛋白(MRP1-7)1、C2和C5等亚型。
MRP1是一种具有能量依赖的“药泵”功能,能将一大类细胞毒性药物泵出细胞外或导致药物在细胞内重新分布,使达到靶点的药物浓度降低,导致肿瘤细胞对该药物的耐受性。MRP1是一种有机阴离子转运蛋白,其转运底物为有机阳离子、及与谷胱甘肽、葡萄糖醛酸脂