文档介绍：[摘要]  限于古代科学技术发展水平,传统中药复方只能以丸、散、膏、丹等传统剂型形式表现;当前多组分中药的研究已成为中医药发展的主要方向之一,但其制剂成药性的研究往往被忽视。该文在提出了多组分中药研究应注意与中医药理论融合及其成药性评价2个关键难点问题的基础上,提出了组分中药理化性质的表征及其与成型工艺相关性,基于方-证-剂对应思想的调释微丸制备技术,基于集合数学模型的调释微丸组分释放评价技术等多组分中药制剂学研究可采用的研究方法与技术。
[关键词]  组分中药;制剂;调释微丸;释放评价
 
中药复方是中医临床用药的特色和主体,其多组分、多重效应的特点决定了中医药在临床上的治疗优势。中药“君、臣、佐、使”的组方原则和“相须、相使、相畏、相杀”的配伍变化,使有限之药成为无限之方。复方的疗效在适应复杂病情的同时,克服了单味中药的偏性,继而减少不良反应、提高临床疗效。“药有个性之专长,方有合群之妙用”,“药”和“方”的功效可以通过“剂”发挥得淋漓尽致,使制成的制剂在最大程度上满足治疗的需要。限于古代科学技术发展水平,传统中药复方只能以丸、散、膏、丹等传统剂型形式表现,在一定程度上,限制了复方中多种不同性质的药效组分通过不同作用途径和靶点发挥更大的临床治疗作用,且传统制剂由于服用量、服用方便程度等临床依从性以及生产工艺的可控性等问题成为了中药复方制剂从生产向现代制造业快速发展、发挥中医治疗特色为更多患者服务的瓶颈。
1  多组分中药的研究已成为中医药发展的主要方向之一
随着提取分离及成分分析技术的不断发展与进步,从中药众多复杂的组分中获得效应组分已不是难事。因此,组分中药也必将逐步成为开发新型中药新药的趋势和必然。
从“十一五”开始到今后一段时期,科技推动中医药现代化发展的基本任务是“继承、发展、创新、国际化[l]。”中药是我国最有希望取得国际竞争优势的产业,是我国最具知识产权优势的产业[2]。而组分中药是以中医药理论为基础,遵循中药方剂的配伍理论与原则,由有效成分或有效部位配伍而成的现代中药,具有有效物质更明确、作用机制更清楚、临床适应病症更确切等特点;并且组分中药能够以专利保护知识产权,易于融入全球法典,将促进中药向国际化发展,是开发中药创新制剂的一条有效的途径。2012第418次香山科学会议“组分中药研讨会”上,就组分中药研究的进展、关键技术、研究策略、注册管理等问题展开了深入研讨。
付建华等[3]于2006年提出了“组分中药学”假说的构想。“973计划”《方剂配伍规律研究》项目在组分中药关键技术研究等领域有突出进展,明确了复方丹参方组分配伍的组效关系,研究了组分配伍对心肌梗死的时间效应关系,建立了组分配伍活性评价技术平台[4]。邱玲玲等[5]以双黄连注射液为研究模型,采用响应曲面设计对抑制流感病毒神经氨酸酶活性的中药组分进行筛选,获得了满意的结果。
随着研究的深入,组分中药相关的研究方法及思路不断涌现。许海玉等[6]提出了基于代谢组学的中药组效关系研究思路与策略;雷蕾等[7]从临床治疗肺癌的方剂出发,使用关联规则挖掘算法,找到方剂中化学组分之间的强关联关系,认为关联规则挖掘在肺癌组分中药发现中有着广阔的应用前景。张继稳等[8]提出多组分中药化合物组释放/溶出动力学理论,并建立了相应的研究方法。苗明三等[9]组分中药配比适宜的研究方法进行了综述,包括基线等比增减设计法、药对协同效应设计、正交设计、均匀设计、组分剔除法、聚类分析法等。
2  多组分中药成药性评价应包含制剂成药性的评价
组分中药是在中医临床有效复方的基础上,以临床有效性作为基本保证的条件下,经现代提取分离技术得到的多组分药效物质,其成药性评价首先应该考虑多组分化学物质的组方合理性及重组后组方的临床有效性和安全性。但同时也还应重视多组分中药制剂的成药性评价,即确保这些多组分化学物质,通过采用合理的制剂手段及技术制成能充分发挥临床疗效的,适宜于临床应用的制剂。
将含多组分中药制成单次服用的制剂,必定不能完全参照化学药物制剂的研发模式,即中药制剂应该有符合多组分中药制剂特点的处方前研究及制剂成形技术的研究。在这种背景下,冯怡、杨明教授等[10-11]提出了构建多组分现代中药制剂的研究思路。多组分现代中药制剂以释药单元为子系统,释药单元中可包含有适宜组分中药特性的可调释部分和非调释部分,其概念为:在中医药理论指导下,以治疗法则为核心,以中药有效组分为配伍形式或重组中药效应组分,应用现代制剂技术,通过多种释药单元的有机联合,制备既充分体现中药多途径、多环节、多靶点的整体治疗理念,又具有安全、有效、稳定、质量可控等特征的多组分现代中药制剂。
3. 多组分中药制剂成药性研究的难点与要点