子宫内膜异位症与妊娠失败的进展2026.docx

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子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是一种雌激素依赖性疾病，其特征为子宫内膜样组织在子宫腔外生长，主要的临床表现为慢性盆腔痛、痛经和不孕。据报道，该病影响10%~15%的育龄期女性［1］，35%~50%患有EMS的女性被诊断为不孕症，而不孕患者中有20%~50%患EMS［2-3］，即便自然受孕后，EMS患者也有较高的流产风险。此外，EMS合并不孕患者常常转而寻求辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）治疗，以期改善生育状况。然而，在此过程中，EMS患者也可能面临着较高的反复种植失败（recurrent implantation failure， RIF）率以及ART妊娠后的高流产率，这进一步增加了她们的生育挑战。
因此，本文引入妊娠失败这一综合性概念，以涵盖妊娠过程中的多种不良结局。具体而言，妊娠失败包括妊娠丢失及RIF两种情况。妊娠丢失是指妊娠未能成功维持至足月分娩，包括自然流产、复发性流产（recurrent pregnancy loss， RPL）、生化妊娠等情况；而RIF则特指在ART中，多次胚胎移植后未能成功着床的情况。
子宫腺肌病是指子宫内膜组织侵入子宫肌层，导致子宫增大、肌层增厚，常伴有痛经和月经过多等症状。尽管临床上通常将EMS与子宫腺肌病视为两种不同的疾病，但两者在病理机制和临床表现上存在诸多相似之处，常常并存，研究报道25%~70%的EMS患者合并子宫腺肌病［4］，且大多数关于EMS的临床研究并未将子宫腺肌病排除在外。近年来，Enzian分级系统为EMS的分类提供了新的视角，其中子宫腺肌病被归类为深部EMS的一种表现形式［5-6］。因此，本文在探究EMS与妊娠失败的关系时，也将涵盖子宫腺肌病在内的相关病变进行综合考量，以全面评估其影响。
一.
EMS与妊娠失败
1. EMS导致妊娠失败的机制：EMS与妊娠丢失之间机制复杂多样，而其病因学研究也为理解这种复杂性提供了重要的线索，目前关于EMS病因，最为广泛接受的理论为Sampson经血逆流学说，经血和子宫内膜组织经输卵管逆流至盆腔或腹腔形成子宫内膜异位病灶，导致纤维化和黏附，从而破坏盆腔的解剖结构，干扰卵子的排出，阻碍输卵管拾卵［7］。此外，EMS本质上是一种慢性炎症反应，在患者的腹膜液中可观察到大量炎症因子和免疫细胞的积聚［8］，这些细胞不仅数量增加，还表现出不同表型与功能的失调［9］，展现出更强的促炎介质生成能力，促进了免疫细胞的募集、多种炎症因子的分泌，如白细胞介素（interleukin， IL）-1β、 IL-6和肿瘤坏死因子-α等。进一步研究结果显示，在EMS患者的卵泡液中，活性氧水平显著升高［10］。这种毒性盆腔环境会对卵母细胞的质量产生直接且持续的影响，增加胚胎非整倍体的风险，影响胚胎的正常发育和妊娠的成功率［11］。
子宫内膜容受性的改变是EMS影响妊娠的另一个重要机制。子宫内膜容受性是指子宫内膜对于胚胎着床的接受能力，这一过程受到多种因素的调控，包括激素水平、细胞因子、黏附分子及基因表达等［12］。在EMS患者体内，孕激素抵抗现象普遍，孕激素受体表达下降及信号通路异常，同时雌激素优势显现，雌激素受体表达增加和芳香化酶表达上升，导致雌激素作用增强，激素的异常作用促使子宫内膜过度增生，改变其容受性。此外，基因表达和表观遗传学的改变也不容忽视，EMS患者体内存在多种miRNA表达异常，这些miRNA通过靶向关键基因和信号通路，在子宫内膜发育成熟中起作用，例如，miR-139-5p、miR-143等miRNA可抑制HOX基因家族（如HOXA10）的表达，而HOX基因家族可调控蜕膜化、白细胞浸润和细胞黏附等过程，影响胚胎着床［13-14］。这些病理变化相互交织、共同作用，从而对妊娠结局产生影响。
2. EMS与妊娠失败的临床研究：EMS对女性生殖健康的影响一直是医学研究的重点之一。随着研究的深入，EMS与不良妊娠结局之间的关系逐渐被揭示，但这一关系并非一成不变的，而是随着研究进展呈现出复杂多样的特点。
（1） EMS与妊娠丢失：多项研究表明EMS显著增加了流产的风险［15-16］。Zullo等［17］于2017年对该主题的研究进行了系统评价和荟萃分析，探讨了EMS对妊娠结局的影响，特别是在流产方面。该研究纳入了24项研究，共1 924 114名女性，其中52 111名有EMS病史。结果显示，EMS患者流产（妊娠<22周）的风险显著增加，EMS是流产的独立风险因素。进一步的研究结果显示，在年龄<35岁的女性中，EMS与自然流产的关系更强，提示年轻女性可能面临更高的风险［2］。
此外，EMS与反复流产的关联随着流产次数的增加而增强。丹麦的一项全国历史性队列研究表明［18］，有生育史的EMS组女性发生自然流产1次、2次和≥3次的比例显著高于非EMS组；调整孕次这一混杂因素后，对应的比值比进一步升高。在反复流产的亚组分析中，研究进一步发现EMS与原发性反复流产（既往无活产或死产史，连续3次及以上流产）和继发性反复流产（既往有活产史后连续3次及以上流产）均存在显著关联，其中与原发性RPL的关联性最强。
鉴于EMS带来的生育压力，许多EMS患者常常寻求ART来实现妊娠。关于EMS对ART妊娠结局的影响仍存在争议。临床研究结果呈现不同的结论，一些研究认为EMS对于妊娠结局无显著影响。例如，Huang等［19］在2020年发表的荟萃分析显示，在ART期间，与输卵管性不孕症患者相比，EMS患者的流产风险没有显著差异。这可能归因于在ART过程中，胚胎通过体外受精（in vitro fertilization，IVF）形成，直接移植至宫腔内，卵母细胞得以免受炎症因子或有毒物质的侵害。然而，也有研究指出EMS及相关病变对ART妊娠早期维持存在潜在威胁［20］。Vercellini等［9］在2023年发表的系统综述中，表明子宫腺肌病和EMS均与ART妊娠后流产风险显著增加有关，，。这种差异可能源于EMS对于子宫在位内膜的影响。即使在ART过程中绕过了输卵管和盆腔环境毒性环境，但EMS引起的慢性炎症和激素失衡仍可能影响在位子宫内膜的容受性和胎盘的形成，从而导致早期妊娠流产和RPL［11］。基于这些临床现象，另有研究者提出冻胚移植可以作为一种优化策略，如通过雌二醇和黄体酮进行激素替代治疗，在胚胎移植前改善子宫内膜环境［21-22］。临床研究也证实与鲜胚移植相比，冻胚移植的流产率显著降低，累积妊娠率显著提高［23］。这可能为EMS患者提供一种更为有效的治疗选择。
（2） EMS与RIF：尽管在ART过程中通过冻胚移植等策略可以改善部分患者的妊娠结局，但EMS仍可能通过其他机制影响妊娠成功率。Lessey等［24］研究表明，许多接受IVF的患者出现胚胎移植失败，即使在移植前行非整倍体植入前基因检测，仍有30%~50%的IVF周期失败，通过对不明原因的整倍体胚胎移植失败患者进行内膜活检，检测与EMS相关的生物标志物：%，%，提示大多数患者存在未确诊的EMS。此外，通过促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist， GnRH-a）抑制EMS后，患者的妊娠成功率显著提高。这表明在不明原因的IVF失败患者中，EMS是一个潜在的重要因素。既往的研究也支持了这一结论，Zhong等［25］的研究通过前瞻性队列研究，比较了未治疗、早治疗和晚治疗对RIF患者的累积活产率的影响。结果显示，接受治疗的患者（包括腹腔镜手术和GnRH-a治疗）的累积活产率显著高于未治疗组，且晚治疗组的累积活产率最高。这一结果提示，控制EMS的活动可以使患者累积活产率升高，进一步强调了积极治疗EMS在提高IVF成功率中的重要性。
3. EMS的不同分期、分型与妊娠失败：在探讨EMS与妊娠失败关系的研究中，部分研究还深入讨论了EMS不同分期、分型对妊娠失败风险的潜在影响。
根据rASRM/rAFS分期分为轻度EMS（Ⅰ~Ⅱ期）和中重度EMS（Ⅲ~Ⅳ期），Kohl等［26］研究则显示，轻度EMS患者的流产率显著高于中重度EMS及对照组，Santulli等［16］研究则表明轻度及中重度EMS患者的流产率差异无统计学意义，但均高于健康女性。根据术中的情况，将EMS分为浅表腹膜型EMS（superficial peritoneal endometriosis，SUP）、卵巢型EMS（ovarian endometrioma，OMA）、深部浸润型EMS（deep infiltrating endometriosis，DIE），在探究不同分型与流产之间的关系时，研究结果也呈现出一定的复杂性。虽然对于OMA和DIE的相对风险排序仍存在分歧，但是Santulli等和Kohl等的研究均得出SUP患者的流产率最高。针对这一结果研究者们给出了可能的解释：与晚期EMS的纤维化病变相比，早期代谢活动性病变可能表现出更高水平的分子紊乱，例如炎症反应更为显著。这种代谢活跃的病变可能导致子宫内膜环境的改变，从而增加流产风险。而对于患有严重EMS的患者，由于其生殖能力受损，总体妊娠次数减少，这在一定程度上导致流产率相对降低。
然而，Schliep等［27］的研究进一步强调了DIE的高流产风险，。此外，尽管该研究发现手术队列中EMS患者流产率显著高于非EMS组，但并未发现EMS分期（Ⅰ~Ⅳ期）与流产风险之间存在明显关联，该发现与前述研究有所不同。这种差异可能与研究设计和分析方法有关，Kohl等和Santulli等的研究根据患者最严重的病变依次被分配至SUP、OMA和DIE组。这种分型方法在临床实践中具有一定的合理性，但可能低估了同时存在多种病变的患者的流产风险。相比之下，Schliep等通过考虑病变的组合情况，能够更准确地评估不同病变类型对流产风险的综合影响，且统计学分析中调整了更多的混杂因素（如收入、生活方式等）。尽管如此，Schliep等在分期分析中未发现EMS分期（Ⅰ~Ⅳ期）与流产风险之间存在明显关联，这可能与样本量的限制和多重比较问题有关。未来的研究可以考虑更大的样本量和更细致的病变分类，以更准确地评估EMS不同分期和分型对流产风险的影响。
4. OMA与妊娠失败：OMA是EMS最为常见的类型，15%~44%的EMS女性患有OMA，19%~28%的病例双侧卵巢受累。研究表明OMA的存在会压迫周围的卵巢皮层，阻碍血液循环或扰乱组织的血管形成，对于卵巢组织造成机械性损伤，纤维化增加，降低患者自然妊娠的概率［28-29］。临床上，关于OMA是否需要在ART前进行手术治疗尚未得出定论，该争议的焦点主要集中在以下几个方面：首先手术可能对卵巢功能造成潜在损伤，且术后复发率高，其次保留卵巢异位囊肿会降低对卵巢刺激的反应性，并增加取卵的难度以及该过程中并发感染的风险，所以临床上在处理OMA时往往更加谨慎。因此有研究聚焦于OMA大小与流产风险的关系，试图从这一角度为临床决策提供依据。一项对接受IVF治疗的单胎妊娠女性的回顾性分析研究结果显示，不同囊肿大小（≥3 cm或<3 cm）患者间流产率差异无统计学意义；将囊肿大小根据四分位数分组后，组间流产率差异也无统计学意义［30］。此外，一篇荟萃分析也得到了类似的结论，OMA切除与否与流产无显著相关性，且在ART前对于不孕女性进行OMA手术治疗和期待治疗在流产风险上无显著差异［19］。这一发现表明，在IVF治疗中，OMA的存在及其大小可能并非流产的主要致病因素。
在探讨OMA与RIF的关系时，临床数据表明，尽管OMA对卵巢储备和反应性有负面影响，导致胚胎数量减少，但这些影响并未显著转化为着床率的降低，表明OMA本身并不直接导致RIF［31］。
二.
子宫腺肌病与妊娠失败
基于Enzian分级体系，本文开始就提出了子宫腺肌病是DIE的一种，这一观点在既往研究中鲜少被提及。过往的研究者往往将EMS和子宫腺肌病视为两种独立的病理状态，然而，我们在回顾既往的文献时发现，由于两者在临床实践中常常共存，这使得在以往的部分临床研究中并未明确区分EMS与子宫腺肌病，也从侧面反映了子宫腺肌病与EMS在临床表现上的相似性及其对妊娠失败潜在影响的共性。
：相较于EMS，子宫腺肌病在妊娠失败方面表现出其独特性，主要涉及子宫内膜炎症反应和子宫收缩力及蠕动功能。病变累及子宫肌层，导致局部血小板聚集和缺氧，从而引起炎性细胞因子和前列腺素的释放，造成局部炎症反应；这种炎症环境可以通过上皮-间质转化和成纤维细胞-肌成纤维细胞转化，影响子宫内膜的正常功能。特别是子宫结合带在子宫蠕动中起关键作用，其增厚会破坏正常的蠕动模式，进而影响胚胎的正确定位和着床［32］。局部高雌激素水平促使子宫蠕动亢进，放大这一效应［33］。此外，患有子宫腺肌病女性子宫内膜的微绒毛数量显著减少，可能影响胚胎的黏附和着床［34］。这些改变共同作用，形成不利于胚胎植入的子宫环境。

（1）子宫腺肌病与妊娠丢失：进一步聚焦于子宫腺肌病本身，发现无论对于自然受孕还是ART妊娠均会增加流产的风险［19，35］，在2022年更新的关于RPL的欧洲人类生殖与胚胎学学会指南中，新增了对RPL患者进行子宫腺肌病超声检测的建议，强调了子宫腺肌病在RPL评估中的重要性［36］。后续的研究进一步揭示了子宫腺肌病与妊娠丢失的潜在联系。一项研究结果显示，子宫腺肌病患者的妊娠丢失次数显著高于无子宫腺肌病者，且病变累及内肌层时，流产的风险更高［37］。
（2）子宫腺肌病与RIF：同样地，子宫腺肌病也会在IVF/卵胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection， ICSI）过程中导致种植失败。一项关于子宫腺肌病女性IVF结局的荟萃分析显示，与无子宫腺肌病女性相比，子宫腺肌病患者的着床率显著降低［38］。在一项前瞻性研究中，100例接受ICSI治疗的不孕患者通过三维超声测量其子宫结合带厚度，结果显示，在取卵日，成功妊娠组的子宫结合带厚度显著低于未妊娠组，当子宫结合带的厚度> cm时，种植失败的概率显著增加［39］。Maubon等［40］通过磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评估子宫结合带厚度的研究结果显示，平均子宫结合带厚度> cm且最大子宫结合带厚度>1 cm的患者，IVF植入失败率显著增加。尽管由于检测手段（三维超声与MRI）的不同，对于子宫结合带临界值的判断存在差异，但这些研究一致认为较厚的子宫结合带与IVF/ICSI周期中胚胎植入失败风险增加相关，提示子宫结合带厚度可作为预测IVF/ICSI周期种植失败风险的重要指标。
以上这些发现为理解EMS与妊娠失败的关系提供了进一步的补充证据。
三.
总结与展望
综上所述，EMS及其相关病变（子宫腺肌病/瘤）对女性生育能力及早期妊娠维持均具有显著影响。从自然流产到RIF，EMS通过多种机制干扰生殖过程，包括炎症反应、氧化应激、子宫内膜容受性改变以及胚胎运输障碍等。尽管近年来对EMS病理机制的研究不断深入，但其与妊娠失败的关联仍存在诸多争议，例如，不同分期和分型的EMS对流产风险的影响程度尚需进一步明确，且在ART背景下，EMS对妊娠结局的作用机制仍存在争议。未来需要更多大规模、多中心的前瞻性研究来进一步探讨两者之间的关系。此外应当提高对于临床诊断的重视度，尽管腹腔镜手术是目前诊断EMS的金标准，但在临床实践中，对于DIE和OMA， MRI或经阴道超声已证明具有较高的诊断准确率。然而，SUP的影像学诊断仍面临挑战，现有的影像学检查方法难以检测到这些微小病变，导致漏诊。即便如此，结合患者的临床症状、妇科检查、血清CA125水平等，仍然可以对EMS进行有效的临床诊断，提高诊断的全面性和准确性。未来的研究应探索更全面的分类标准，如Enzian分类系统，以提高诊断准确性和治疗效果。