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结核分枝杆菌感染
机体免疫应答
细胞免疫启动
T细胞活化增殖
抗原呈递机制
B细胞免疫应答
体液免疫调节
疫苗免疫持久性
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结核分枝杆菌感染
结核病疫苗免疫机制研究
结核分枝杆菌感染
结核分枝杆菌的感染途径与宿主接触
1. 结核分枝杆菌主要通过呼吸道飞沫传播，感染者咳嗽、打喷嚏或大声说话时产生的气溶胶可被易感者吸入。
2. 也可通过消化道、皮肤或黏膜等途径感染，但呼吸道感染占绝大多数，约占90%以上。
3. 实验室或职业暴露情况下，可通过直接接触菌污染的物体表面或吸入气溶胶感染。
结核分枝杆菌在宿主肺部的定植与繁殖
1. 肺部感染后，结核分枝杆菌被巨噬细胞吞噬，但在宿主免疫应答较弱时可在肺泡内定植繁殖。
2. 菌体可利用低氧、酸性环境及铁离子限制等微环境特性逃避宿主免疫，形成早期肺部病灶。
3. 通过分泌硫酸软骨素酶等营养物质，破坏肺泡壁和间质，形成典型的结核肉芽肿结构。
结核分枝杆菌感染
宿主免疫应答对结核分枝杆菌的调控
1. 早期以Th1型细胞免疫为主，CD4+ T细胞分泌IFN-γ促进巨噬细胞活化，发挥杀菌作用。
2. 慢性感染时，Th2型细胞因子和免疫抑制因子如IL-10占比增加，可能促进疾病进展。
3. CD8+ T细胞可通过穿孔素和颗粒酶杀伤被感染的巨噬细胞，但过度杀伤可能导致组织损伤。
结核分枝杆菌的免疫逃逸机制
1. 菌体可分泌氮化合物还原酶和过氧化氢酶等，清除宿主细胞产生的活性氧和活性氮。
2. 表面表达多种抗原变异体，如Ag85B抗原的糖基化修饰可降低CD4+ T细胞的识别。
3. 通过抑制主要组织相容性复合体（MHC）表达，降低被CD8+ T细胞识别的能力。
结核分枝杆菌感染
潜伏性结核感染的维持机制
1. 结核分枝杆菌可进入非复制状态，在巨噬细胞内形成微小复合体（Mycobacterium microparticle）维持生存。
2. 宿主免疫系统通过持续监测和低度免疫压力维持平衡，防止菌体完全死亡或过度增殖。
3. 基因组研究表明，潜伏菌体存在大量适应性突变，如rpsM基因的S31F突变可降低翻译效率。
结核分枝杆菌感染与疾病进展的分子标志
1. 基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等酶类水平升高与肺组织破坏和进展相关，可作为预后指标。
2. 特异性转录因子如Nrf2的异常表达可影响宿主免疫耐受的形成，与慢性感染相关。
3. 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）基因多态性研究显示，特定等位基因与疾病易感性及治疗效果相关。
机体免疫应答
结核病疫苗免疫机制研究
机体免疫应答
细胞免疫应答的启动与调节
1. 结核分枝杆菌感染后，巨噬细胞作为抗原呈递细胞（APC），通过Toll样受体（TLR）等模式识别受体识别病原体相关分子模式（PAMPs），激活并迁移至引流淋巴结，启动初始T细胞应答。
2. CD8+ T细胞通过识别MHC-I类分子呈递的抗原肽，发挥细胞毒性作用，直接杀伤感染巨噬细胞；CD4+ T细胞则通过识别MHC-II类分子呈递的抗原，分化为Th1、Th17等亚群，分泌IL-2、IFN-γ等细胞因子，调节免疫微环境。
3. 肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-12等关键细胞因子在早期免疫调控中起核心作用，其中IL-12促进Th1分化，而IL-23则支持Th17应答，两者协同维持对结核分枝杆菌的清除。
机体免疫应答
体液免疫的动态调控机制
1. 结核分枝杆菌感染可诱导B细胞激活，通过BCR识别结合病原体抗原，分化为浆细胞，产生特异性抗体，如IgG、IgM等，其中IgG抗体介导补体依赖的杀菌效应。
2. B细胞受体（BCR）与CD40-CD40L相互作用，以及Tfh细胞对B细胞的辅助，共同促进抗体类别转换和长寿命浆细胞的生成，增强免疫记忆。
3. 新兴研究表明，分泌型IgA在黏膜屏障的免疫防御中发挥重要作用，其产生与IL-17和IL-22等细胞因子水平密切相关，提示体液免疫的局部微环境依赖多因子协同调控。
免疫记忆的形成与维持
1. 经历抗原刺激后，部分效应T细胞分化为记忆性T细胞，其表型特征为高表达CD44、CD62L等标志物，可在再次感染时快速增殖并发挥更强效的免疫应答。
2. 记忆性B细胞通过表达CD27和IL-7R，维持长期存活并快速分化为浆细胞，为再次感染提供即时且高浓度的抗体保护。
3. 骨髓和淋巴结的交叉迁移机制被证实是免疫记忆细胞长期驻留的关键，而IL-15和IL-21等细胞因子通过维持记忆细胞稳态，确保疫苗诱导的长期保护。
机体免疫应答
1. 结核分枝杆菌可通过抑制MHC-I类分子表达、分泌外膜复合物（OMC）等手段，逃避免疫细胞毒性杀伤，导致慢性感染。
2. 新型单克隆抗体（如抗PD-1/PD-L1抗体）被证实可逆转免疫抑制，增强宿主对结核分枝杆菌的清除，提示免疫检查点阻断剂的潜在应用价值。
3. 结构生物学结合基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）揭示Mtb生存的关键靶点（如Rv3409c），为开发靶向性免疫逃逸抑制剂提供理论依据。
黏膜相关免疫的特殊性
1. 结核分枝杆菌可通过气道黏膜传播，局部黏膜免疫（如分泌型IgA、肺泡巨噬细胞）成为抵御感染的第一道防线，其动态平衡受IL-17A和TGF-β调控。
2. 黏膜相关淋巴组织（MALT）中的诱导性B细胞（IB）和滤泡辅助性T细胞（Tfh）协同促进局部抗体产生，增强气道屏障的免疫防御能力。
3. 需氧菌感染与缺氧环境的双重影响导致黏膜免疫微环境复杂化，未来需结合单细胞测序技术解析其动态调控网络。
免疫逃逸机制与突破性研究