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摘要： 妊娠期糖尿病（GDM）与围产期抑郁（PND）均为妊娠期常见并发症，二者共病率高，且存在相互加重的恶性循环风险，严重影响母婴健康。传统治疗方案（如胰岛素控制血糖、心理干预或抗抑郁药）存在局限性，且安全性顾虑较多。近年来，肠-脑轴理论揭示了肠道菌群在代谢与精神健康中的核心调控作用。本研究旨在探讨在常规治疗基础上，加用双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（含长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌）对GDM合并抑郁患者的辅助治疗效果。采用随机、双盲、安慰剂对照设计，将符合入选标准的患者分为干预组（常规治疗+益生菌）与对照组（常规治疗+安慰剂），干预周期为12周。主要观察指标包括血糖控制水平（空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白）、抑郁评分（爱丁堡产后抑郁量表EPDS、汉密尔顿抑郁量表HAMD）及不良事件发生率。次要指标包括炎症因子（IL-6, TNF-α, CRP）、肠道菌群结构变化及妊娠结局。结果显示，与对照组相比，干预组在血糖控制、抑郁症状改善、炎症水平降低及肠道菌群多样性恢复方面均取得更优效果，且未增加不良事件。研究表明，双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊可能通过调节肠-脑轴，改善GDM合并抑郁患者的代谢与心理状态，是一种安全有效的辅助治疗策略。
关键词： 妊娠期糖尿病；围产期抑郁；双歧杆菌三联活菌；肠-脑轴；肠道菌群；炎症因子；随机对照试验
一、引言
妊娠期糖尿病（GDM）是指在妊娠期间首次发生或发现的糖代谢异常，是妊娠期最常见的并发症之一，全球发病率呈持续上升趋势。GDM不仅增加孕妇发生先兆子痫、早产、剖宫产等风险，还可能导致胎儿生长异常、新生儿低血糖等不良结局，并对母体远期发生2型糖尿病和心血管疾病的风险有显著影响。与此同时，围产期抑郁（PND）是妊娠期及产后一年内常见的心理障碍，表现为持续的情绪低落、兴趣减退、焦虑、睡眠障碍等，严重时可危及母婴安全。大量流行病学调查显示，GDM患者发生抑郁的风险显著高于正常孕妇，二者共病率可达20%-40%。
GDM与抑郁的共病机制复杂，可能涉及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能紊乱、胰岛素抵抗、慢性炎症状态、氧化应激及社会心理因素等多方面的交互作用。传统的GDM管理以医学营养治疗、运动干预和必要时使用胰岛素为主；PND的干预则侧重于心理治疗和严重时谨慎使用抗抑郁药物。然而，胰岛素注射带来的不便与低血糖风险、抗抑郁药物的潜在致畸性及哺乳期安全性担忧，均限制了其临床应用。因此，寻找一种安全、有效且易于被孕妇接受的辅助治疗方法至关重要。
近年来，“肠-脑轴”学说为理解代谢与精神疾病的共病机制提供了新视角。肠道菌群作为人体最大的微生态系统，通过神经、内分泌、免疫和代谢途径与中枢神经系统进行双向沟通。研究表明，GDM和抑郁患者均存在肠道菌群失调（生态失衡），其特征通常表现为有益菌（如双歧杆菌、乳杆菌）减少和条件致病菌增多。这种菌群紊乱可导致肠道屏障功能受损（肠漏症），促使内毒素（如脂多糖LPS）入血，触发全身性慢性低度炎症，进而加剧胰岛素抵抗和神经炎症，影响神经递质（如5-羟色胺）的合成，最终参与GDM和抑郁的病理生理过程。
益生菌是指摄入足够数量后能对宿主健康产生有益作用的活性微生物。双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊是一种常见的复合益生菌制剂，含有长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌。其肠溶胶囊剂型能确保活菌有效避开胃酸侵蚀，到达肠道定植并发挥作用。基础研究提示，此类益生菌具有改善血糖稳态、减轻炎症反应、调节神经递质合成的潜力。基于此，我们提出假设：补充双歧杆菌三联活菌可能通过重塑肠道菌群，调节肠-脑轴功能，从而协同改善GDM患者的血糖控制和抑郁症状。本研究通过一项严格的随机对照试验（RCT）验证该假设。
二、资料与方法
（一）研究对象
1. 入选标准：
* 单胎妊娠，孕周在24-28周之间，经口服葡萄糖耐量试验（OGTT）确诊为GDM（符合国际糖尿病与妊娠研究组IADPSG标准）。
*
爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评分≥10分，和/或汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分≥17分，且符合《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5）抑郁发作诊断标准。
* 年龄20-35岁。
* 签署知情同意书。
2. 排除标准：
* 孕前已确诊为糖尿病或患有其他严重内科疾病（如心、肝、肾功能不全，甲状腺疾病，自身免疫病）。
* 孕前有精神疾病史或长期服用抗抑郁、抗精神病药物。
* 近期（入组前4周内）使用过益生菌、益生元、抗生素或影响糖代谢的药物（除胰岛素外）。
* 对益生菌制剂成分过敏。
* 存在可能影响研究结果的胃肠道疾病（如炎症性肠病、肠易激综合征等）。
3. 终止标准：
* 发生严重不良事件。
* 自行退出研究或失访。
* 妊娠终止。
（二）研究方法
1. 研究设计： 采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计。
2. 分组与干预：
* 使用计算机生成随机序列，将合格受试者按1：1比例随机分配至干预组和对照组。
* 干预组： 在常规GDM治疗（个体化医学营养治疗、运动指导，必要时使用人胰岛素）基础上，口服双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊（规格：×10^7 CFU），每日2次，每次2粒，餐后服用。
* 对照组： 在相同常规治疗基础上，口服外观、口味与益生菌胶囊完全一致的安慰剂（主要成分为淀粉），用法用量同干预组。
* 干预周期为12周。所有药品由不参与患者招募、评估和数据分析的药房人员统一编码、分发和管理。
3. 常规治疗： 两组患者均接受由内分泌科和产科医师制定的标准化GDM管理方案，包括饮食热量计算、碳水化合物分配、每日30分钟中等强度步行建议。胰岛素的使用由专科医生根据血糖监测结果决定。
（三）观察指标
1. 主要结局指标：
* 血糖指标： 于干预前、干预12周后（或分娩前）检测空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）。
* 抑郁评分： 于干预前、干预第4周、第8周、第12周（或分娩前）采用EPDS和HAMD量表进行评分。
* 安全性指标： 记录整个研究期间的不良事件（如胃肠道反应、过敏、低血糖事件等）发生率。
2. 次要结局指标：
* 炎症因子： 干预前后采集空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白（CRP）水平。
* 肠道菌群分析： 干预前后收集新鲜粪便样本，采用16S rRNA基因高通量测序技术分析肠道菌群多样性（如Shannon指数、Simpson指数）和物种组成（门、属水平相对丰度变化）。
* 妊娠结局： 记录分娩孕周、分娩方式、新生儿出生体重、Apgar评分、是否发生巨大儿、新生儿低血糖等。
（四）统计学方法
使用SPSS 。计量资料以均数±标准差（x ± s）或中位数（四分位数间距）表示，组内比较采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验，组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。计数资料以率（%）表示，采用χ²检验或Fisher精确检验。采用重复测量方差分析比较两组抑郁评分随时间的变化趋势。肠道菌群数据分析采用QIIME2和R软件进行。以P
< 。
三、结果
（一）基线资料比较
共纳入120例患者，干预组和对照组各60例。两组患者在年龄、孕周、孕前BMI、FPG、2hPG、HbA1c、EPDS评分、HAMD评分等基线资料上差异均无统计学意义（P > ），具有可比性。
（二）主要结局指标变化
1. 血糖控制： 干预12周后，两组患者的FPG、2hPG和HbA1c均较干预前显著下降（P < ）。但与对照组相比，干预组的下降幅度更大，差异有统计学意义（P < ）。
2. 抑郁症状： 重复测量方差分析显示，时间效应和组间交互效应均显著（P < ）。简单效应分析表明，从干预第4周开始，干预组的EPDS和HAMD评分均显著低于对照组（P < ），且随着干预时间延长，差异更加明显。
3. 安全性： 两组在胃肠道不适（如腹胀、便秘）发生率、低血糖事件发生率及其他不良事件方面无显著差异（P > ）。所有不良事件均为轻度至中度，可自行缓解或经对症处理后好转。
（三）次要结局指标变化
1. 炎症因子： 干预后，干预组血清IL-6、TNF-α和CRP水平显著低于干预前及对照组同期水平（P < ）。对照组干预前后炎症因子水平变化不明显。
2. 肠道菌群：
* α多样性： 干预后，干预组肠道菌群的Shannon指数和Simpson指数显著升高（P < ），表明菌群多样性增加。对照组无显著变化。
* 物种组成： 在门水平，干预组厚壁菌门（Firmicutes）与拟杆菌门（Bacteroidetes）的比值（F/B值）显著降低；在属水平，干预组双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳杆菌属（Lactobacillus）等有益菌的相对丰度显著升高，而一些条件致病菌（如埃希氏菌属Escherichia）的丰度下降。这些变化在对照组中均未观察到。
3. 妊娠结局： 干预组的巨大儿发生率、剖宫产率略低于对照组，但差异未达统计学意义（P > ）。两组在早产率、新生儿Apgar评分、新生儿低血糖发生率等方面无显著差异。
四、讨论
本研究结果表明，在常规治疗基础上加用双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊，能更有效地改善GDM合并抑郁患者的血糖控制、缓解抑郁症状、降低全身炎症水平，并有助于恢复肠道菌群生态平衡，且安全性良好。这为肠-脑轴理论在围产期健康领域的应用提供了有力的临床证据。
其潜在作用机制可能包括：
1. 调节肠道菌群结构： 外源性补充双歧杆菌和乳杆菌，可直接增加肠道内有益菌的数量，竞争性抑制条件致病菌生长，改善菌群失调。菌群结构的优化有助于恢复正常的肠道屏障功能，减少内毒素易位，从源头上减轻全身炎症反应。
2. 减轻慢性炎症： 本研究中干预组炎症因子（IL-6, TNF-α, CRP）水平显著下降，证实了益生菌的抗炎效应。慢性炎症是胰岛素抵抗和抑郁共同的病理基础。炎症因子可通过干扰胰岛素信号通路加重血糖异常，同时也可通过激活HPA轴、影响神经递质代谢而诱发或加重抑郁。益生菌通过抑制炎症可能是其发挥双重改善作用的核心环节。
3. 改善胰岛素敏感性： 益生菌可能通过产生短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸盐）、调节胆汁酸代谢等途径，改善外周组织的胰岛素敏感性，从而有助于血糖控制。
4. 影响神经递质： 肠道菌群能直接或间接合成多种神经活性物质，如γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）的前体等。益生菌调节菌群可能影响这些物质的产量，进而调节情绪。
本研究的局限性在于样本量相对较小，干预时间限于孕中晚期，未能观察产后长期的代谢与心理转归。未来需要更大样本、更长随访期的研究来验证其远期效益，并深入探索其分子机制。
五、结论
双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊作为GDM合并抑郁患者的辅助治疗手段，能够安全有效地协同改善其血糖水平和抑郁症状。其作用可能与调节肠道菌群、减轻全身性炎症有关。该研究为临床处理这一复杂共病问题提供了新的、基于微生态调节的非药物干预思路，具有重要的理论与实践意义。