文档介绍：复旦大学
硕士学位论文
20(S)-喜树碱类药物的不对称全合成研究
姓名:霍明
申请学位级别:硕士
专业:有机化学
指导教师:陈芬儿
20040423
摘要成方法。同时,首次合成全新的手性辅助剂——氏趸交酋;.脯氨酸,自年等人首次从天然喜树中分离得到以来,彩骷罾嘁┪由于其特有的拓扑异构酶恚虼四芄挥行У匾种艱的复制和转录,并在临床上表现出很高的抗肿瘤活性,引起了科学界的益广泛的关注。‘。本论文首先对幌彩骷罾嘁┪锏牟欢猿迫ê铣裳芯拷菇辛私衔O细的综述。从其逶;贩肿庸羌芎籗手性中心的构建方式出发,对现有合成策略进行分析,归纳,并加以评述。针对具有一定工业化应用前景本论文第二章中,设计并成功丌发出一条以邻氨基苯甲醛为起始原料,经鹾系劝瞬椒从χ聘鰿丶屑涮錌一磷酸酯暮铣陕通过桓彼嵊盏挤⑸欢猿其宕邗セ从Γ状胃哐≡裥缘闹票傅玫絊手性砌块,并通过ゾа苌浞治鋈范舜虽宕邗セ衔锏木怨剐停键中间体的制备,对于疽幌彩骷罾嘁┪锏墓ひ祷ê铣陕废叩目7⒕哂兄匾本论文第三章中,在合成方法的基础上,通过对各步反应条件的深入研究,优化了中侍,,以及抟腔彩骷預环片段的合利用其与溴代物形成的手性酯诱导发生不对称乙基化反应,显示出良好的选择性。,通过‘对所得中削体和副产物进行了结构鉴定。关键词:匾幌彩骷睿琋一取代苯磺酰基胄脯氨酸,鹾希珹重排,不对称溴代内酯化,不对称乙基化和合成法,我们进行了深入的研究。线,条件温和,操作简单,总收率高达%,具有一定工业化应用前景。同时,而成功制备得到关键片断那疤固一腔虎颍寮谆∷嵋阴U饬礁龉的现实意义。琁琈燃觳馐侄复旦大学硕士论文
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第一章④一喜树碱类抗癌药物的研究概况过吣瓾,等技术鉴定出结构,㈣彩骷,简称㈣一現氮茚,喹啉一,#⑽拿枰一畃㈣.喜树碱的分子骨架由珺,珼,甯龌饭钩桑珹`罚珻为吡彩骷畹募蚪引言蟮诙龌馞批准上市的天然药物彩骷,则因独特的癌症是一系列以异常细胞失控增生和扩散为特征的疾病。在发达国家,癌症是仅次于心血管疾病的第二大健康杀手,据统计全球有—%的肿瘤患者夜幕颊咦苁嘉万人绱酥诙嗟闹琢龌颊咄贫趴拱┮┪的发展。自年代将氮芥末作为第一个用于临床上治疗癌症的药物以来,许许多多具有不同作用机制的药物相继问世渲屑套仙即抗癌机制、广谱的抗癌作用倍受关注。怯擅拦野症研究所的和等人辏状未游夜赜兄参镧钔┛葡彩中分离得到的一种生物碱,含量プ笥遥构范司怨剐臀猄型,【’,】,,,一籨咯环,_拎ね=峁梗珽环是~个具有褪中蕴嫉牧盿一羟基内酯,分子结构式如下:复旦大学硕士论文
㈣.喜树碱的抗肿瘤作用机制由于在动物实验中显示出极高的抗肿瘤活性,年美国首次将彩性很差,当时就用它的水溶性开环钠盐进入临床实验,不幸的是发现治疗过程中产生了骨髓抑制、血性膀胱炎、肠胃炎等毒副作用旧,⒏呋钚浴⒌投拘教授的研究揭示了喜树碱是通过嵌合抑制植客仄艘旃姑窱而酸端结构域的酪氨酸残基是关键活性位点。在细胞母粗瞥跗期琓紫纫怨布奂男问接隓形成一个暂时可裂解的复合物¨。此时酪氨酸残基和磷酸二酯生成新的磷酸酯基键从而产生了一个单链缺口,未受损的单链从缺口中回转,使超螺旋的竿牙氩⒋偈笵链狣可裂解复合物碱应用到临床上用于治疗胃癌、膀胱癌、白血病等恶性肿瘤,但是乃发现喜树碱抗肿瘤活性是通过作用于拓扑异构酶抑制母粗坪转录”,其次又发现邗バ问绞瞧浠钚孕问剑贗期临床中血浆中药物大多以无活性的羧酸盐形式存在,故未观测到预期的抗肿瘤活性,并且只有型的对映异构体才具有活性这些发现以及俅惨├硌а芯康纳钊耄て鹆及水溶性好的.┪锏娜瘸薄发挥独特的抗癌作用。拓扑异构酶是调节占涔剐投浠墓丶院嗣福蚑街帧F渲蠺怯个氨基酸组成的单体蛋白质,羧松弛,以利于复制和转录,当解旋完成后重新封口;如果瓹存在,通过与复合物,形成“路障”,从籆了籆的期临床中断。直到年,霍普金斯大学的教授首先有可逆结合,形成狣的三元络合物,从而稳定了可裂解复旦走学硕士论文,裡.
≥娑醗::”%耋蠧嘻毂苅叶魄,喜树碱类化合物的构效关系研究癌等含量一般是正常细胞的叮乇鹪趕期肿瘤细胞中活性大幅提高,因此,喜树碱可以通过选择性抑制拓扑异构酶匆种浦琢鱿赴鸇复制,表现其细胞毒作用。从年代中期以来,为了寻找水溶性更好、毒性及不良反应更低的抗癌药,各国研究人员合成了大量的衍生物。通过对其进行生化及药理等方面的近来研究表明,缺泶镌诙嘀种琢鱿赴尤其是结肠癌、子宫颈筛选,其中有个药物已经上市或正在临床研究中而导致细胞的死亡年