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文档介绍：肝细胞生长因子拮抗剂NK4抑制肿瘤的机制
作者:胡明泰,哈小琴,高鹏作者单位:1兰州军区兰州总医院医学实验中心,甘肃兰州 730030,2甘肃省人民医院腹腔镜中心, 甘肃兰州 730000
【关键词】肝细胞生长因子;拮抗剂;NK4基因;基因治疗
0引言
肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)是由间质细胞产生的细胞因子,作用于肿瘤细胞表面的跨膜受体cMet蛋白,引起肿瘤细胞的浸润、转移,而且HGF对新生血管的生成起促进作用. 1997年Date等[1]用胰弹性蛋白酶对重组人HGF进行消化裂解,发现了一种新的全面拮抗HGF生物活性功能的拮抗剂NK4. 研究证实NK4体外可以抑制HGF介导的多种肿瘤细胞的生长和转移,抑制裸鼠体内肿瘤的生长,侵袭和转移[2]. 本文对HGF结构,HGF/cMet系统特点及其HGF拮抗剂NK4的抗肿瘤效应及其机制做一综述.
1HGF结构
1984年Nakamura等在切除部分肝脏的动物血清中分离出HGF,当时发现HGF是具有强大的刺激肝细胞DNA合成和生长作用的肝细胞营养因子[3]. HGF相对分子质量是103 ku. 前体由728个氨基酸构成的无活性单链多肽. 成熟HGF是由69 ku重链(α链)和34 ku轻链(β链)通过二硫键连接形成的异二聚体,α链为一短的可形成发夹结构的N末端区,靠近C末端连接4个纤溶酶样Kringle区域,依次称为K1,K2,K3,K4区. 其中K1,K2区发挥重要作用,K3,K4区发挥辅助作用. K1区和α链的发夹结构为HGF与受体cMet结合的关键部位. α链不能单独使受体发生磷酸化,只有与β链同时存在才能使受体磷酸化. 但是β链又不能与受体结合,只能是在α链有受体占据时才能发挥作用,这说明β链在受体二聚化和自身磷酸化起着重要作用.
HGF是由间质细胞衍生的多功能细胞因子,通过自分泌或旁分泌的形式作用于数种上皮源性细胞(如肝细胞,肾小管上皮细胞),诱导细胞有丝分裂、刺激细胞迁移并且对抗细胞因子诱导的凋亡. 通过包括癌细胞在内的多种细胞,细胞膜上特异性受体cMet发挥生物学作用. 具有强促分裂、组织形成、诱导上皮细胞迁移. 侵袭及诱导血管生成等作用,这些都有利于肿瘤组织的发生与发展[4];并且能破坏细胞之间的连接,使细胞间的黏附性减弱,刺激多种类型癌细胞迁移和侵袭,在癌肿转移的发生和生长中具有重要的作用.
2HGF/cMet系统特点
受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)调控哺乳动物的发育、细胞功能、组织内环境稳态的许多关键过程. cMet是RTK其中包括Ron亚族中一个原型成员,cMet与RTK其他家族分子结构明显不同. 人的原癌基因cmet(cmetprotoncogene)位于第7号染色体长臂(7q31),约110 kb,包含21个外显子. cmet基因是一种具有酪氨酸活性的生长因子受体,编码170 ku的单链前体物,进而切割排列成50 ku的α链和145 ku的β链,两个亚基以二硫键连接形成190 ku的异二聚体[5]. cmet基因编码的产物是一种跨膜糖蛋白,具有经典的信号肽序列、细胞外位点结构、跨膜位点结构以及酪氨酸激酶位点结构. 胞外区是配体识别部