文档介绍：上海第二医科大学
博士学位论文
急性早幼粒细胞白血病发病机制研究及移植鼠模型的建立
姓名:陈丽娟
申请学位级别:博士
专业:内科学(血液)
指导教师:陈赛娟
20050401
墨作者签名:塑±学位论文独创性声明学位论文使用授权声明学位论文作者签名:随的蛹日期:生::本人所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中作了明确说明并表示谢意。本人完全了解上海第二医科大学有关保留、使用学位论文的规定,学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。日期:竺:篿签师名明导日
生性疾病,而弘刖如和儿∪纾魅缫籔繲煞⑸街掷嘈桶籽2。郝耡/矾肠吼历。经过对上述转基因小鼠进行近两年的仔细观察,我们发急性早幼粒细胞白血病发病机制研究及移植鼠模型的建立中文摘要螾、凡历、和各种伙伴基因基因岷闲纬刹反》物学特征。目前根据细胞和分子遗传学改变已发现掷嘈停瑃:,和黝冗チ街植煌娜诤匣颍嗦肓街植煌娜诤系鞍住ヒ陨喜∪司哂:簈旧逡孜恍纬筛誏一础月Ⅱ和叭诤匣颍曰啤维甲酸和氧化砷治疗效果好。另外,约有不到%的临床病例具有“::染色体易位,形成Ⅱ和街秩诤匣虿铩W年上海血液学研究所在国际上首先报道了湟煨蛅颊咭岳矗转基因动物模型是在动物整体水平的情况下研究基因功能和基因间相互作用的,P停篜毗一融船、我们以发病小鼠骨髓细胞为样本、以转基因阴性鼠为对照,利用含有,个基面展示等生物信息学手段急性早幼粒细胞白血病髓系白血病的~%,具有独特的临床表型、细胞形态学、细胞遗传学和分子生蛴敕直鹞挥、和今为止,世界上先后仅发现十几例类似病例,虽然:是一种相对罕见的嘈停蚱涠晕姿等特点而具有重要的基础和临床研究价值。为何不同的染色体易位可形成相同的疾病,二者对药物的反应又不~致呢饩托枰N颐墙徊郊由疃远叻⒉』频牧重要工具。为了深入阐明:蛅⒉」讨凶B妓降鹘诘母杂分子机制,我们建立了遗传背景相同的:蛅;蛐∈反√ァ现旰蠓⑸鶤,发病率近ィ籖鲈潞%发生骨髓增性粒细胞白血病,和⒉÷式ィ笳⒉⌒紫铡,大约占成人急性:簈瑃:簈瑃;和一,即位于系腞,褪堋⒍曰撇幻舾小⒃ず蟛解。上海第二医科大学博士学位论文
尸氪≡耡及凡。础月疪餤;蚴蠓⒉÷实停辔I⒎⒉±血病发病过程中的细胞生物学功能改变相符。总体上说,兄绾餤⒉⌒∈蠡较多,、和上调,下调。在咒救纾睦咭籔￡刀部分基因呈现差异表达,在咒历一删胎调变基因中非特异性转录因子发生调变者发萄§,猂下调;在尸卜剃如/兄咭环餐蚍⑸鶤样改变中促进细胞凋亡基因进行了表达谱的分析。根据表达改变兑陨险呋虿斡氲纳锕蹋凑誈掷起作用较小,而儿静赵趖⒉≈衅鹬饕W饔茫琍卜删如与鳎∪纭6鵝;蚍⒉∈缶哂幸韵鹿餐虻鞅渫纾篜—一通过对和。础如、芳〈疪发生谋銽相关的基因调变中正性调控因子、、和表达升高等发挥主要作舢船—发生谋銽蟹只茏杞螾舰一删如更加明显。在凋亡调控中,、、、⑵鰂狻和下调,抑制法将所筛选的调变基因进行归类研究,结果显示:发病小鼠的基因表达谱改变与白表达谱的改变无论从调变基因数量还是从基因调变程度都较小,在:所号通路、藕磐贰藕磐贰信号通路。且细胞防御和免疫调控相关基因表达多数降低,三大物质代谢和各种离子转运的基因调变活跃。二者尚有调变基因中坏鞍着剂J芴逍藕猵变明显。因表达谱的研究,发现二者发病存在共同通路,在细胞增殖分化凋亡通路中狹籔通路、藕磐贰分蠩、芬约坝胂赴芷用。而参与细胞防御和免疫的一大类基因表达下调以及参与三大代谢和各种离子转运的基因调变活跃。二者在基因表达调控网络中亦存在差异表达,藕磐分中,诱导细胞凋亡的基因、和表达凋亡基因和系鳌内药物研究分组困难,不能作为药物筛选的好模型,每只发病鼠骨髓细胞量有限,作为体外用药研究亦困难,且长期饲养维持转基因鼠所用成本大,用转基因阳性的发病鼠骨髓细胞建立移植鼠模型能较好的解决以上问题。因此我们在转基因发病鼠调懿斡隤猂猂疪上海第二医科大学博士学位论文
爸涮w钤耡/合用均能诱导此种白血病细胞分化和凋亡。此模型的建立为我们研究其发病机浦彩竽P汀Sτ、和二者联合体外处理咒局虎駻移植鼠原代细胞发现单用诱导尸豢鏏移植鼠白血病细胞分化和凋亡作用较微弱,,临床用药铺平道路,为耐维甲酸的推渌琢龅闹瘟铺峁├砺酆投锸笛关键词:转基因小鼠基因表达谱的基础上建立了依据。移植鼠白血瘸,急性早幼粒型上海第二医科大学博士学位论文狿
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