文档介绍：上海第二医科大学
博士学位论文
遗传性出血性毛细血管扩张症和遗传性FXI缺陷症分子发病机制
研究
姓名:谢爽
申请学位级别:博士
专业:内科学(血液病)
指导教师:王鸿利
20050401
导师签名;糊学位论文作者签名:嘶捉作者签名:型碴数学位论文独创性声明学位论文使用授权声明日期:≥:。据我所知,除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中作了明确说明并表示谢意。本人完全了解上海第二医科大学有关保留、使用学位论文的规定,学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。日期:詘、
遗传性出血性毛细血管扩张症和遗传性毕葜分子发病机制研究中文摘要激肽原的作用下活化为,它激活因子Ⅸ,从而活化凝血级联临床表现为反复发作的同一部位出血浅鲅、皮肤粘膜毛细血管扩张和多器的活化素受体样激酶一蛲槐浞直鸬致和。有研究发现在的发生率比高。另有一个以肝脏受累为主要临床表现的家系报道提示,可能存在第三个与该病有关的基因。本文对两个蚁档牧俅脖硐趾鸵糯毕萁蟹治觯⒍云浞肿臃⒉』制做了进一步研究。两个家系的先证者均有反复发作的鼻出血和皮肤粘膜的毛的先证者及个患病成员中,发现了一个新的基因突变,位于基因第外显子,导致,产生截短型蛋白,使酶的部分结构域丧失。在家系南戎ふ呒捌渌个成员中发现一个位于虻外显子的错义突变,导致基酸患浴⒅行园被酖替代。分子模型显示可与、、氨键。上述改变对突变蛋白立体构像产生作用从而导致蛋白不稳定。体外表达研究表明,两种突变蛋白可以在细胞内合成,但均不能表达于细胞表面。机体内源性凝血激活途径激发过程中的重要因子。在凝血因子敫叻肿恿遗传性出血性毛细血管扩张症,也称。且恢殖H旧逑孕砸糯约膊 8貌〉官巍⒛浴⒏卧嗟的动静脉畸形,O已确定位于染色体~的内皮素珽蚝臀挥谌旧细血管扩张,并均有阳性家族史。各器官均末发现动静脉血管畸形。在家系8么硪逋槐涞贾位碱性氨、间形成氢键,而瞿苡隝湫纬凝血因子且恢炙堪彼岬鞍酌冈筛卧嗪途藓讼赴K反应,同时箍梢晕榷ㄒ丫纬傻难D椤R糯訤缺陷最早为热擞瓯ǖ溃3H旧宀煌耆砸糯ú T谌巳褐蟹⒉上海第二医科大学博士学位论文,
率为颉/颉1疚亩砸桓鲆糯阅R蜃英毕葜⒒颊呒捌浼蚁党戎ふ呒捌涓绺缥4亢贤槐洌涓改讣爸杜⑼馍T雍闲汀由于在患者外周血中未能检测到,所以我们做了体外剪切试验发现该剪切位点突变导致鹠牡磐庀宰颖患羟械袅恕S霉菇ǖ耐槐涮灞达质粒转染细胞的研究表明,在细胞培养上清液几乎检测不到乖细胞裂解液中乖灾醯汀O赴庖哂ü馐匝榈慕峁砻鳎槐湎赴基因和蛉毕莸难芯浚倍苑⑾值种基因突变进行了体外表达研究,以探讨其分子发病机制。从以上研究结果得出以下结论:枪谑状伪ǖ赖牡贾翲幕蛲槐洹4硪逋槐贾翧一鞍追肿涌占浣峁沟母谋洌抟逋槐銫瓵基因体外表达研究发现这两种突变蛋白均不能表达于细胞膜上,表明单倍体功能不全是姆肿臃⒉』啤突变导致受位剪切位点不能被识别,使得第外显子连同第内含子一起被瓼基因体外表达研究表明分泌障碍和细胞内降解加速,是騃突变引起毕莸姆肿臃⒉』啤关键词遗传性出血性毛细血管扩张症;换蛲槐洌篎缺陷症:员进行了表型检测和基因突变的检测,并对该突变导致凝血因子Ⅺ缺陷症的分子机制作了深入研究。患者及部分家系成员延长,先证者及其哥哥血浆篊、均低于正常人的%,其父母血浆低于正常人的%。基因测序结果发现蚰诤覬个碱基缺失荧光强度明显低于正常。本研究对鯤家系和鲆糯訤缺陷症家系分别进行了瓵基因的无义突变和错义突变导致截短型蛋白的形成。瓼基因剪切位点突变是一种国际首次报道的突变,该剪切掉,这是一种新的蚣羟形坏阃槐洹蛲槐:均上海第二医科大学博士学位论文
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第一部分两个遗传性出血性毛细血管扩张症家系基因突变检测及分子发病机制研究引言遗传性出血性毛细血管扩张症,,也称猈—。且恢殖H旧逑孕砸传性疾病。该病的临床表现为反复发作的同一部位出血浅鲅、皮肤粘膜毛细血管扩张和多器官巍⒛浴⒏卧嗟的动静脉畸形。现已确定位于染色体~的内皮素珽蚝臀挥