文档介绍：上海第二医科大学
博士学位论文
As<,2>O<,3>对CMLCD34+细胞作用及其机制的研究
姓名:赖忠彬
申请学位级别:博士
专业:内科学(血液病)
指导教师:孙关林

\~一一⋯一一—————一一—一一~一一~⋯一9鄄霢对桑嫦赴淖饔茫鼵性克隆已成为治疗浅V匾:推惹行枰=饩龅目翁狻訡赴饔眉捌浠频难芯是一种起源于造血干细胞的恶性克隆增殖性疾患,于急性白血病,但最后不可避免地发生急变。急变后常难以再度缓解,病期平均约为鲈隆D壳暗闹瘟品椒ㄋ除恶性克隆的扩增,而捎诠⑹芴宓戎种痔跫南制尚不能广泛应用。如何通过药物抑制和消除亩大量研究已经证实凋亡受抑是饕7⒉』浦唬因此诱导恶性干/祖细胞克隆凋亡可能是瘟频囊条新途径。既往研究证实设想通过盏糃恶性干/祖细胞凋亡达到治疗患者骨髓中,采用免疫磁珠阳性筛选法分离出胞仪分析、细胞形态学观察、确椒ń泄鄄臁=果显示:在临床上可接受的药理浓度下.:能抑制赴O怠⒑煜岛途藓讼导中文摘要慢性髓细胞性白血病在白血病中约占—%,中位生存期辏〕趟涑然比较多,但除骨髓移植舛疾荒茏柚辜北浜拖。治疗闹饕;剖峭过诱导凋亡,并可诱导赴礙赴蛲觥1疚的目的。胞,分离纯度达.%。应用集落培养、染色流式细疞上海第二医科犬学博士论文,\
疞的,匀档囊种坡蚀:饔细胞呈现凋亡;笴赴男翁鱿值蛲鎏征。这些结果提示:?梢砸种艭的恶性克隆。为进一步揭示:诱导机理,应用免疫沉淀、钚圆舛ê蚖印迹等方法进行实验,结果发现:W饔,颊吖撬璧个核细胞的狝蛋白在“疞和疞时几乎被完全降解。鞍孜薇浠W饔墒笴患者骨髓单个核细胞狝蛋白性轻度下降。到釨蛋白,促进了细胞凋亡的发生;降解鞍祝跞魾—藕诺南麓ā本文还研究了凋亡前事件的变化:线粒体跨膜电位,、反应性氧类蚦一钚浴=峁允荆訡用,△,撸蛔饔,△,J枷陆担明显下降,并呈剂量依赖性。显著提高赴赗产物水平,并具有剂量依赖性。但在饔孟禄钚晕薷谋洹L崾尽下降和锼缴呤茿诱导落的生长,且对三系的抑制效应皆呈剂量依赖性,和赴薜蛲觯饔、。,疞疞和梢上海第二医科大学博士论文
,一种治疗选择丫降低△和升高锼蕉皇怯筛谋鋍一基因,减弱狝信号的下传;箍上碌鱌活饔平,本文采用实时定量际醵訠—诤基因进行了定量测定。结果表明。不能改变狝融合基因水平。提示共荒芟鼵总之,梢种艭赴渖ぃ煌ü活性来诱导赴蛲觯箍山到釨—胞凋亡的关键原因。为探讨趍蕉缘蛲龅挠跋欤冒攵量方法检测了凋亡相关基因猰、、、缙谏びΥ鸹颉玪痛幌喙鼗蚨庖端峄乖富琩在赴表达。结果表明,猰基因在时被下调,其它基因无变化。提示。;雇ü齝—径减弱藕诺拇ǖ肌为明确欠衲芨谋銪—诤匣騧赴亩裥钥寺白有助于凋亡的发生;通过降解鞍缀拖碌鱟—性。因此,芤种艭的恶性克隆,可作为疞上海第二医科大学博士论文一
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遗传学研究的一个突破,又是肿瘤生物学发展史上的一后生存期短暂,中位生存期平均为鲈;桓扇潘第一部分月运柘赴籽2是一种起源于造血干细胞的恶性克隆增殖性疾患,在白血病中约占—%,是目前研究得比较深入的白血将恒定的染色体异常与一种特异的白血病联系起来,是个里程碑。年后人们进而认识到染色体的形成是:旧逑嗷ヒ孜坏慕峁。随着分子生物学技术的引入和遗传学研究的进展,至今已公认狝融目前闹瘟撇呗砸曰啤一干扰素和异基因骨髓移植为主。单纯化疗虽然可使大多数患者得到血液学缓解,但中位生存时间只有曜笥摇,最终都不可避免地发展到急变,此时患者对多数化疗药物耐药,急变虽可导致遗传学缓解,但费用昂贵,大多数患者不胜负担;异基因骨髓移植为理想的治疗方法,由于供体和受赴饔玫难芯慢性髓细胞白血病病之一。年染色体的发现,首次合基因是⒉〉姆肿踊ぁА体的各种条件所限,目前尚不能广泛应用。,上海第二医科大学博士论文柯Ⅱ茜
文献报告诱导凋亡是瘟艫的主要机制蕖能诱导粜缘腒赴蛲觯敲词欠衲苡盏不少新进展,如反义寡核苷酸、特异核酶、蛋白酪氨酸激酶抑制剂一和法尼基蛋白转移酶抑制剂等。反义寡核苷酸和特异核酶对瘟凭哂刑匾煨裕性谑笛榻锥危幌忠雅准上市的,选择性强,能使R酰弊用相对较小,对急变行В蝗衔J且桓隼硐氲囊物欢鳬期临床试验的资料报告该药尚不能根除恶性克隆,治疗后易复发“А7峄鞍鬃R泼敢制剂尚处于初步研究阶段。因此,目前寻找新的治疗’主要成分是亚砷酸钾墒谷俗韵赴下降,随后被用于治疗慢性粒细胞白血病,一直沿用至世纪初期,以后逐渐被化疗药物取代。近年。V瘟艫的成功,引起了对砷剂治疗作用的再度关注。