文档介绍：肝纤维化
上海交通大学医学院附属仁济医院
上海市消化疾病研究所
曾民德
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肝纤维化的基本概念
类似于其他器官的“创伤一愈合”反应, 具有“修复一损伤”的双重性
肝结缔组织成分相互作用,ECM↑及沉积
多种临床疾病谱,如:慢性肝炎、肝硬化、门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病
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肝纤维化发生机理
肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用,构成了复杂的网络系统,参与肝纤维化的发生及进展。
细胞因子化学因子
介质
肝纤维化
细胞外基质细胞实质细胞
非实质细胞
肝纤维化形成基本成分的相互作用
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参与肝纤维化的细胞成分
窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞(HSC)、内皮细胞(SEC)、库普细胞(KC)
肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞
血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)
HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节,各种致肝纤维化因素通过此决定性途径,把HSC细胞作为最终靶细胞
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肝星状细胞简介
1879年Kupffer发现,1952年Ito将其与枯否及内皮细胞区分
1971年WaKe证实其VitA储存能力
为窦周细胞,位于Disse腔内皮细胞层下,%的肝容积,HC:HSC=20:1
具有双重显型表达能力,由静止型转化为肌成纤维细胞
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肝星状细胞主要功能
摄取、储存Retinoid(占全肝80%的VitA)及释放
调节肝窦血流
合成 I、 Ill、 IV、 V、 VI胶原,FN、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖
合成、降解ECM的基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物(TIMPs)
合成细胞因子
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肝星状细胞转化的影响因素
静止星状细胞
Retinoid反应性↓细胞因子↑
膜接触抑制↓化学因子↑
周围ECM 物理环境
增生星状细胞/肌成纤维细胞
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肝纤维化形成的级联反应
KC和HSC的激活
HSC的增生和移行
ECM的合成和沉着
疤痕组织的再塑
创伤的收缩
HSC的凋亡
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HSC的激活
启动阶段(炎症前期);
HSC邻近细胞旁分泌作用(介质改变)
HSC基因表达的改变(转录或转录后水平)
膜接触抑制及对介质敏感性
免疫反应:肝细胞膜抗原及LPS
持续阶段(炎症期/炎症后期);
细胞增生、表型及趋化性改变,自分泌的作用
整合素受体、细胞因子及其受体表达
MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节襻系统
免疫反应:变性基质及许多内、外源性抗原
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变异的FN(即早期ECM的改变)
肝内皮细胞
无活性TGFβ1 活化型TGFβ1
损
枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化 ( 转录活化:如NF-κB;
伤诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活化:酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达: 产生如CK、GF受体表达) 肝细胞及脂质过氧化
炎症细胞
产生
血小板 PDGF、TGFβ1、EGF
图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用
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