文档介绍：盐酸苯达莫司汀合成路线分析——化学制药工艺学专业:姓名:学号:盐酸苯达莫司汀 (bendamustinehydrochloride,BH)化学名为一水合4-[1-甲基-5,5-N,N-二-(2'-氯乙基)-氨基-1H-苯并咪唑]-2-基丁酸盐酸盐,背景资料本品最早是由德国的VonWernerOzegowski和DietrichKrebs于1963年在德国研制成功,是一种双功能基烷化剂,主要通过烷化作用使DNA单链和双链交联,干扰DNA的功能和合成,从而发挥抗肿瘤的作用[1]。1971-1992年盐酸苯达莫司汀由Jenapharm公司以商品名Cytostasan生产。1993年后,由Ribosepharm公司以商品名Ribomustine在德国上市销售,临床用于治疗乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤的单独治疗或联合用药。2008年3月,由Cephalon公司开发的盐酸苯达莫司汀经美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL),商品名Treanda,同年10月31日该药又获准用于惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗.[2]-[4]合成路线一以N-甲基-4-硝基邻苯二胺为原料,先与戊二酸酐发生取代反应,后环合成苯并咪唑环类衍生物,再将硝基还原成氨基,接着用环氧乙烷取代氨基上的氢,最后与氯化亚砜反应氯代并水解成盐,制备得盐酸苯达莫司汀[5]。合成路线一优缺点该合成方法反应条件温和,操作相对简单,但是产率不高,原料不易购买,使工业化生产受限制。同时氯代反应中使用氯化亚砜为氯化剂,副反应较多,很难获得符合原料药要求的产品,对单杂及总杂的控制要求较高。在脂肪烃及烷烃氯代时多选择使用氯化亚砜为氯化剂,而在芳香烃中可选用三氯氧磷为氯代试剂。合成路线二以2,4-二硝基氯苯为原料经取代、还原、酰化、环合、还原、取代、水解、成盐等9步反应合成盐酸苯达莫司汀。[6]合成路线二优缺点合成路线二的起始原料相对易得,收率较方法一有所提高,而反应条件也更加温和,也适于工业化生产,不过其缺点在于反应步骤多,有9步反应,从而影响到了其总收率。另外,方法中需在加压条件下氢化,对设备要求较高。同时,也因其氯化剂选择了与路线一相同的氯化亚砜,也就有相同的方法缺陷。合成路线三以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-a)为起始原料,经还原得到5-氨基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-b),再取代得到5-{[双(2-羟基乙基)氨基}-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙酯(BD-c),进一步氯代,最后水解成盐制备得目标物盐酸苯达莫司汀,共三步反应。[7]-[9]合成路线三优缺点合成路线三的方法作为对合成路线二的改进,改变了催化剂的种类,避免了使用氢气的过程,对反应条件(如反应温度、反应溶剂、反应压力、催化剂及其用量等)的工艺参数作了优化更新,操作简单、适于工业化,并能获得较高的收率和高纯度的盐酸苯达莫司汀。合成路线四以5-硝基-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸乙醋为起始原料,经钯碳氢化还原、环氧乙烷取代、氯化亚砜氯化、盐酸水解并成盐等反应合成盐酸苯达莫司汀。[10]-[13]