文档介绍：头孢类抗生素的研究发展和开发建议
抗菌药物为人类健康做出了卓越的贡献
★磺胺类1936
★青霉素类1940
★四环素类/氯霉素类1949
★氨基糖苷/大环内酯/糖肽类1950-1952
★喹诺酮类/链阳性菌素类1962
★ b-内酰胺类1970-1999
★噁唑烷酮类2000
90年代以来青霉烯和碳青霉烯类(培南类)蓬勃发展
b-内酰胺类抗生素
60-70年代是青霉素及其衍生物发展的高潮
70-90年代头孢类占绝对优势
4-5环
4-6环
4-5环
头孢类抗生素的结构特点和作用机制
I (7a-位)抗菌谱决定基团
II (7b-位)可以耐酶
III(3-位)可以影响生物利用度和给药方式
IV (4-位)可以影响效力和改变药物动力学
V (O、S、C)增加抗菌效力
头孢菌素类的作用机制是与各种青霉素结合蛋白(PBP)(如转肽酶、内肽酶和羧肽酶等)结合,抑制革兰氏阳性菌和革兰氏阳性菌中细胞壁的生物合成,从而杀灭细菌。是细菌繁殖期杀菌剂,对于生长繁殖旺盛期的细菌作用最强。头孢菌素可进人人体多种组织、器官、体液中,有些还可以透过血一脑屏障进入脑脊液和脑组织中。
头孢类抗生素的分类
按化学结构分:
头孢烯类
头霉烯类
氧头孢烯
碳头孢烯
按给药途径分:
口服头孢
注射头孢
按抗菌谱分:
广谱头孢
中谱头孢
但人们习惯上还是较多地
按照抗菌特点将头孢分为一至四代。
即通常所说的一代、二代、三代和四代头孢
头孢噻林
头孢屈洛
头孢帕罗
头孢罗替
头孢硫咪
头孢克洛
头孢来星
头孢吡啉
头孢曲秦
头孢替唑
头孢卡奈
头孢唑啉
头孢西酮
头孢羟氨苄
头孢氨苄
头孢洛仑
头孢乙睛
头孢沙定
头孢拉定
头孢三氟唑
头孢三唑
头孢噻吩
一代
氯碳头孢
头孢卡奈
头孢丙烯
头孢克洛
头孢达肟
头孢美唑
头孢拉宗
头孢替坦
头孢替安
头孢胺唑
头孢尼西
头孢孟多
头孢西丁
头孢呋汀
头孢呋辛
二代
头孢噻呋
头孢维星
头孢唑南
头孢噻氧
头孢噻林
头孢舒米
头孢匹胺
头孢雷特
头孢维曲
头孢三唑
头孢替考
拉氧头孢
头孢布烯
头孢米诺
头孢咪唑
头孢哌酮
头孢他啶
头孢磺啶
头孢地尼
头孢地嗪
头孢甲肟
头孢克肟
头孢唑肟
头孢噻肟
头孢曲松
头孢卡品
头孢他美
头孢特仑
头孢妥仑
头孢泊肟
三代
头孢喹酮
头孢喹肟
氟氧头孢
头孢瑞南
头孢唑兰
头孢克定
头孢噻利
头孢匹罗
头孢吡酮
头孢吡肟
四代
已经在国内外进入临床研究的品种合计75种
头孢类抗生素的药学特点
第一代头孢属于中谱,主要应用于革兰阳性菌感染,同时包括部分阴性菌如大肠杆菌、克雷伯杆菌等,但对假单胞菌属、肠杆菌属和沙雷氏菌等感染无效。
第二代头孢菌素保留了第一代头孢菌素的抗革兰氏阳性菌活性,并增加了抗革兰氏阴性菌的活性,特别是其抗流感嗜血杆菌较第一代为优。
第三代头孢菌素是广谱、耐酶、高效的头孢菌素,氨肟类的特点是对革兰氏阴性菌特别是肠杆菌科细菌有很好的活性,但对脆弱类杆菌和绿脓假单胞菌效果较差;鎓基头孢和酰基头孢对包括绿脓杆菌和肠杆菌科等革兰阴性菌有很强的抗菌活性,抗革兰阳性菌的作用与氨肟头孢烯相似,但抗革兰阳性菌作用较弱。
第四代头孢菌素7β-位采取头包噻肟的氨噻肟基团,3-位采取鎓基进行最佳组合,从而使抗革兰阳性和革兰阴性菌较为平衡。第四代头孢菌素的抗菌作用具有三个特点:第一,透过外膜速度比第三代氨噻肟头孢快5~7倍。第二,对β-内酰胺酶较第三代头孢更加稳定,且与β-内酰胺亲和力非常低,特别对染色体介导的1类酶(AMPC酶)和部分质粒介导的超广谱酶(ESBL)稳定。第三,对青霉素结合蛋白(PBPS)有高度亲和力。
头霉素是一类7α-甲氧基头孢霉素。在头孢烯的结构中引入7α-甲氧基可提高其对β-内酰胺酶的稳定性,尤其对产生β-内酰胺酶的厌氧菌,如类杆菌有较高的稳定性,所以头霉素的特征之一是对厌氧菌具有很强的抗菌活性,这是一般第一代到第四代头孢烯不具备的特点。所以头霉素是抗厌氧菌的头孢菌素。
由于头霉素抗需氧菌的抗菌谱和抗菌活性与相应得第二代、第三代头孢烯相类似,因此头霉素类常与头孢菌素并列,或直接分别编入第二代、第三代头孢菌素中,且以头孢菌素命名。头霉素类具有抗需氧菌和厌氧菌双重广谱作用。但对铜绿假单胞菌不敏感。
头霉素现已发展为第三代,第一代头霉素抗菌作用较弱,没有临床应用的价值。在国内应用的第二代头霉素主要有头孢西丁和头孢美唑。第三代头霉素有头孢米诺。第三代氧头孢烯在国内上市的有拉氧头孢和氟氧头孢。
头霉素类的药学特点
口服头孢菌素按其化学结构可分为原药型头孢菌素和酯化型头孢菌素。
原药型的口服头孢主要通过3-位和7-位的结构修饰,可直接作用于人体,如:头孢氨苄、头