文档介绍：第二军医大学
博士学位论文
水凝胶贴剂基质的机理和应用研究
姓名:侯雪梅
申请学位级别:博士
专业:药剂学
指导教师:高申
20100501
摘要水凝胶贴剂即成型巴布齐且运苄愿叻肿硬料为主要基质,加入药物,经炼合、涂布、剪切等工序制备而成。与早期的泥状巴布剂基质相比,组成更为科学合理,工艺条件适合工业化生产,且具有载药量大、给药剂量准确、使用舒适方便、生产无“三废”、适用范围广和滋润皮肤的优点。但是经过了几十年的研究和应用,水凝胶贴剂在新产品开发及市场占有率方面远未形成规模:目前透皮制剂年销售亿元人民币,水凝胶贴剂所占份额还不足ァ水凝胶贴剂主要由三部分组成:吵牟悖水凝胶层,即基质层;粘层。其中水凝胶层是水凝胶贴剂的主要组成部分和关键层,决定着贴剂的主要表现性能。目前水凝胶层主要采用交联型基质,即通过交联组分高价金属离子与水溶性聚合物瞎袒伞=涣P突手饕0ㄈ霾糠郑交联骨架材料交联剂;涣5鹘诩增粘齐:JF雔;帧F渲薪涣骨架材料、交联剂和交联调节剂为基质的交联核心。交联核心的交联程度和交联速度对贴剂的粘接性能、含水量、药物释放度及透气性等起主导作用。纵观目前水凝胶贴剂发展的状况,阻碍其产业发展的主要因素在于水凝胶贴剂基质层的基础研究不够深入,如对基质的交联机理、释放机理、微观机理的研究比较缺乏,对基质中不同组分、不同类型的辅料的性质及特点没有进行系统的考察和研究,从而导致水凝胶贴剂在基质配方、质量和质量标准、制各工艺包括生产设备等方面缺乏较深层次的技术支持。水凝胶的基质层主要成分是高分子材料,因此具有高分子材料溶于水的主要特征:粘弹性8叻肿硬牧显谒腥苷停芙猓⑿纬筛哒扯饶海稳态下呈半固体状态,表现为粘弹性。水凝胶贴剂基质核心的交联速度和交联程度及不同基质原料,不同组分的基质配方都是影响水凝胶贴剂基质体系粘弹性的因素。因此基质的粘弹性是水凝胶贴剂的重要的物理特性。流变特性可迅速和精确的反映材料的内部行为。流变特性通过各种流变参数性模量⒄承阅”量、相位角,如蠕变柔量等靡蕴逑郑簿褪撬担车钥通过其各种流变参数值来表征。对于采用交联型基质的水凝胶贴剂来说,其基质核心的交联速度和交联程度以及基质原料的性能都可通过监测基质体系的流变参数值的变化得以间接的反映,这为进一步的分析水凝胶贴剂的宏观交联机理和处方筛选提供数据支持。许多学者认为:基质的流变行为和基质的表面性质跽沉Α肭慷群湍诰哿水凝胶贴剂基质的机理和应用研究
之间应该存在一种关系。但在实践中,这种想法并没有被深入的研究和广泛的应用。基质各类流变参数和基质粘接力的趋向关系。在此基础上,优化筛选了五类性能良好的水凝剂贴剂,对其反映粘接力的不同的流变参数进行了监测,以期用各类流变参数值的范围建立水凝胶贴剂的流变学质量评价。这对水凝胶基质的筛选、优化和建立统一的、科学的和标准化的测试仪器、测试方法和检测指标,以便对水凝胶贴剂的质量进行更准确、更客观和更全面的评价,具有极大的意义。水凝胶贴剂作为一种透皮制剂,其稳定性和释放度的考察是保证产品质量的重要控制手段。然而,建立水凝胶贴剂的稳定性和体外释放度试验方法时面临很大的困难,原因在于水凝胶贴剂是一种特殊的基质亢芨吆徒涣7从Σ欢辖以及释放机理的研究不够深入。本课题通过流变学的方法监测了水凝胶基质的稳定性和以利多卡因为模型药物建立流变参数和药物释放之间的关系,以期用流变参数预测水凝胶贴另外,水凝胶贴剂基质的微观形态和微观机理是其一切行为的基础,换句话说,各种基质的不同表面行为都可以从微观形态和微观机理上得以解释上,因此,本课题借助紫外和红外光谱分析以及扫描电镜对各种水凝胶基质的微观交联机理和微观形态进行了研究和分析。本文第一部分是对水凝胶贴剂宏观交联机理的研究和分析。首先配制了不同类型的水凝胶贴剂基质,对其进行流变学的考察穹琛⑷浔涫笛,通过对不同基质类型在流变学中表现的性质,推断和分析其交联机理如下:ü穹柚っ鳎患咏涣5鹘诩潦保属锹帘旧聿唤饫肼晾胱樱挥聚合物中的羧基发生反应;相同值的交联调节剂对基质的影响各不相同;相同值条件下,短时间内,嘤谢岵斡诘哪禾逑凳头怕晾胱铀俣劝创哟蟮叫∷序排列为:,羟基媵然的存在对体系甤值有影响,在一定的值范围内,羧基可能使体系的弹性或刚性增加,钢翟黾樱腔梢允寡返牡性降低,体系局迪陆怠O陆档姆扔婶腔与羧基母鍪染定,个数比越大,:有机酸分子的化学结构和金属离子与配位体形成络合物的化学结构类型。分子中羧基数越多,与金属离子形成的络合物就越稳定;内核配位络合物的稳定性大于外围络合物。üテ瞪柚っ鳎な奔涠文冢嗤琾涤谢嵊肼晾胱有纬傻穆绾衔的稳定性从大到小排列为:柠檬酸还乳酸剖帷5玫降慕峁攵淌奔涠内得到的结果一致;在嗨嶂校樗