文档介绍：四川省科技成果转化项目
项目可行性研究报告
项目名称:鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸新型制备工艺的成果转化
单位名称:四川宏杰生物药业有限公司
推荐单位:三台县科学技术局
编写时间: 2011 年 8 月 16 日
四川省科学技术厅
四川省财政厅
二〇一一年制
目录
一、国内外技术现状及技术比较优势 3
(一)本项目国内外技术现状 3
(二)本项目技术比较优势 7
二、工作基础及创新性 8
(一)企业概况 8
(二)项目概况 12
三、项目主要目标及内容 14
四、投资预算和执行计划 15
五、商业模式或推广方案 18
(一)项目产品的开发生产策略 18
(二)项目产品的市场营销策略 19
(三)项目获利方式 20
六、经济社会效益 21
(一)经济效益分析 21
(二)社会效益分析 26
一、国内外技术现状及技术比较优势
(一)本项目国内外技术现状
熊去氧胆酸(3α,7β-二羟基-5β-胆烷酸,以下简称UDCA)是中药熊胆的主要成分,曾主要用于治疗胆石疾病。近年来,国外报道了UDCA在治疗各种急性、慢性肝病中的应用。新的研究表明,UDCA不仅对于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性活动性肝炎具有良好疗效,还可用于治疗慢性肝炎和肝移植后排斥反应。
中药熊胆为割取熊的胆囊而制成,来源有限,而且有违于动物保护。我国现在采取人工养殖,活提取UDCA,但步骤多、周期长、收得率低,不能满足医疗要求,因而人工合成UDCA具有重要意义。
、羊胆酸(Cholic acid,以下简称CA)为原料
日本专利报道从CA(3α,7α,12α-三羟基-5β-胆烷酸)(2)甲酯化,选择性保护3位羟基得2a,然后用(NH4)2Ce(NO3)3和NaBr氧化7位羟基得2b,再与MeSO2Cl反应得12α-甲磺酰酯(2c),2c在有机***Me2NPh存在下加热消除甲磺酰基得Δ11-3α-7羰基胆烷酸甲酯(3a),再用金属钠在正丁醇中氢解得Δ11-3α,7β-二羟基胆烷酸甲酯(3b),3b用Pd/C催化氢化得UDCA。
(chenodeoxycholic acid,以下简称CDCA)为原料
熊去氧胆酸可用其7位差向异构体鹅去氧胆酸氧化得5β-3α-羟基-7-羰基胆烷酸(7K-LCA),再还原来合成。80年代以来,人们着重研究采用温和、安全、有效的氧化、还原试剂。
庄治平报道了用NBS或Jones试剂氧化鹅去氧胆酸甲酯,然后在正丁醇中用金属钠,二***化镍还原,总收率为42%左右。此外,张国平报道了用NBS于***和水中氧化CDCA,制得7K-LCA,收率高达89%。
欧洲专利报道7K-LCA用金属镍在KOCMe3,Me2CHOH存在下于常压下40℃氢化得UDCA,产率高达95%。
日本专利报道7K-LCA在NaOH,BuOH和Pd/C存在下于高压釜中(×106Pa)加热到100℃% UDCA。
日本专利报道7K-LCA在丙醇中用KOH处理,回流2h,用H2-Raney Ni在80℃,×%的含胆酸的UDCA混和物,%,%,此法比前法压力低,操作方便,只是产物不纯,需分离。
日本专利报道7K-LCA在低级醇中用电化学还原可以完全转化为UDCA,电极为Pb和Hg。
(Hyocholic acid,以下简称HA)(5a)为原料
王钟麒等报道以猪胆汁胆酸的次要成分猪胆酸(3α,6α,7α-三羟基-5β-胆烷酸)为原料,主要针对6α-羟基磺酰化后还原来合成。HA经甲酯化得5b,常温下乙酰化得5c,再选择性水解得3α,7a-双羟基-6α-乙酰氧基-5β-胆烷酸甲酯(5d),5d经Jones氧化后得6a,再用碳酸氢钠水解得6α羟基-3,7-双***基-5β-胆烷酸甲酯(6b),6b在三乙***存在下和甲磺酰***反应得6c,6c用碘化钠-锌粉还原即得3,7-双***-5
β-胆烷酸甲酯(6b),最后用锂一液氨还原得UDCA。从猪胆酸甲酯(5b)到熊去氧胆酸前体6d的总收率为38%。
(Hyodeoxycholic acid,以下简称HDCA)(7a)为原料
(3α,6α-二羟基-5β-胆烷酸)为原料,利用1,2***基移位反应使6位羟基转化为7位羟基。HDCA经甲酯化,6位羟基选择性氧化得6-***(7b),然后在LDA作用下与二***硅烷反应区域选择性地生成烯醇硅醚,立即与间***过苯甲酸反应或在含吡啶的二***甲烷中臭氧化得3α,7α-二羟基-6-羰基-5β-胆烷酸甲酯(8a),再与苯磺酰肼反应得8