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重大研究计划“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”
年度申请指南
本重大研究计划以生物信号转导过程为研究对象,充分发挥化学和生物医学等多学科合作研究的优势,着重研究生命体系信号转导中重要分子事件的过程和机理,揭示传统生物学难以发现的新规律,研究传统生物学方法难以解决的问题,进而推动新药、新靶标和新的药物作用机制的发现,造福于人类的健康事业。
本重大研究计划的科学目标是:充分发挥化学和生命科学的特点以及学科交叉的优势,突破传统的研究方法,以化学小分子为探针,发展新技术、新方法,针对生命体系信号转导过程中的重要分子事件,开展化学生物学研究,揭示信号转导的调控规律,为重大疾病的诊断和防治提供新的标记物、新的药物作用靶点和新的先导结构,为创新药物的发现奠定基础。同时,促进化学和生命科学研究的衔接和交叉集成,形成新的学科生长点,培养具有原创能力的化学生物学研究人才和研究团队。
本重大研究计划2007年拟围绕以下核心科学问题开展研究工作:

围绕信号转导过程的调控机制及其相应的细胞生理功能的研究需求,充分发挥化学科学的创造力,通过合成、天然来源及生物转化等途径发展和获取活性小分子作为信号转导研究的小分子探针,探索其在信号转导过程研究中的生物学意义;同时积累样品,逐步建立共享的活性分子样品库。研究重点如下:
针对信号转导过程中重要的膜蛋白、激酶以及相关蛋白,设计、发现和获取小分子探针。
针对细胞凋亡、分化、增殖和迁移等过程,设计、发现并获取具有选择性作用的化学小分子探针。
从具有显著生理活性的天然产物出发,研究其结构与生物活性之间的规律,发展活性小分子探针的获取途径和评价方法,以及对信号转导过程的作用。
基于内源性生理活性小分子的结构修饰与活性之间关系的研究,着重探索其对信号转导过程的影响。
设计合成用于信号转导过程研究的偶联和标记的小分子探针,用于细胞和动物体内信号示踪研究。

如何高效、准确地获取生物体系分子间相互作用的信息,是阐明信号转导机制的关键和基础。生物信号转导过程涉及许多分子间相互作用,包括生物大分子之间(如蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸等)、生物大分子与小分子之间的相互作用等。这些相互作用在生物体内不同层次与尺度上进行,把不同的结构和功能元件联成非常复杂的网络系统,产生不同的功能和行为。本计划将针对此类复杂的相互作用系统发展有效或全新的信息获取方法,研究重点如下:
针对信号转导过程,发展高选择、高灵敏的分析方法,用于化学小分子与生物大分子间相互作用及其动态过程研究。
发展多水平、多参数分析新方法和新技术,用于研究化学小分子干预生物大分子的相互作用及其过程。
发展细胞、亚细胞水平上的原位、实时、动态的分子与细胞间相互作用的信息获取和跨膜探测的新方法。
发展可视化示踪技术,用于研究分子在细胞内及细胞表面的分布、运动及信号转导。
利用台,发展高空间分辨、高时间分辨和高能量分辨的检测方法,用于研究化学小分子与生物大分子的相互作用。
整合基于化学小分子探针研究信号转导过程的结果,发展相应的理论预测和分析方法,建立生物体内相互作用信号转导途径与联系网络。