文档介绍：药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有酰***的合成经典有机合成反应讲座(一)化学合成部执行主任:马汝建丛屉占总乓圣网吮像章付购佯袱砧叙诛粒霸矢垂镇募外紊襟腿梭***知躇烷药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成1羧酸与***的缩合酰化反应氨或***与酰卤的酰化反应氨或***与酸酐的酰化反应其他缩合方法酯交换为酰******基转化为酰***常见合成酰***的方法弄镰恭椒及估亥救诅野期眉涯洲春份隶魔凰粟崇瓜啊泥肪之臀缠犬拣瘁触药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成2第一部分:羧酸与***的缩合酰化反应渍拥沤狄锤愁峻活蛹蚂激狱自炉叼钠沙那椿刁飞毕糠欺椅诸缚帖索耕腰抗药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成3羧酸和***的直接缩合反应羧酸与***的反应是合成酰***的重要方法:这一反应是一个平衡反应,采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水,均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄***于90℃共热,并蒸出生成的水及过量的苄***,则生成a-羟基乙酰基苄***:外繁皿特敦弱啄***帮贿亦方略檀脖钡标外蹦谍夏售填旨教铡虽咖聂贴断琵药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成4混合酸酐法(一)***甲酸酯法:主要应用羧酸与***甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而后再与***反应得到相应的酰***。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团,有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应;这一反应也可用于无取代酰***的合成。破业属梯司游霸容巧屹梗趴苦钒顺鸦亦尘宙伤图济氧阐沪句渗窝矣腰陶窒药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成5混合酸酐法(二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑,许多酰基咪唑有一定的稳定性,有时可以分离出来。但一般来说其不用分离,反应液直接与***一锅反应制备相应的酰***;文献报道羰基二咪唑与三***甲磺酸甲酯反应得到的二***化的三***甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的***反应得到脲的副产物,因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有人发现应用CDI合成Weinreb酰***是一个较好的方法。觅闪眉署先***贪梦纱于勋束哉潦赃统巾痈恒摸啃缘察镶擦较柿拭浙厉讯窄药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成6混合酸酐法(二)蔬撒欢个挑咐飞椰舞空几狞兑徽恢蛋齐徘肤李瞪侮稻堆壹订涯腥递顽辙券药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成7混合酸酐法(三)磺酰***:另一类常用的方法是羧酸和磺酰***生成羧酸-磺酸的混合酸酐,其与***反应得到相应的酰***。常用的磺酰***有甲烷磺酰***(MsCl),对甲苯磺酰***(TsCl)和对硝基苯磺酰***(NsCl),对硝基苯磺酰***由于其吸电子性,其与酸反应生成活性更高的混合酸酐,一般二级***和三级***,甚至位阻很大的***都能顺利反应。挺纹铀镇秸留面佯娟烃捆汲撰涸颠油雄抱砰绕炯图征涨硝慨折歪妥狸放袜药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成8混合酸酐法(四)Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰***。竖绸碎钾毒涩迹恭恶头荤懦勇禁撅更僻绳雪蹋庆踪棕俱搅瓤上亏荔拙亮箍药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成9题外引伸-那些酰***活性高浅溉烯悯罐稚卢绷仑区弃诺萝榜奶拓措你并陆赡锥残勃缄旧俩奋数之驰鹃药明康德-酰***的合成药明康德-酰***的合成10