文档介绍：神经母细胞瘤中ALK异常表达的分子机制及其临床意义
四川大学华西第二医院
儿童血液肿瘤实验室
顾玲马志贵
神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)
儿童常见的颅外实体性肿瘤,源于肾上腺和交感神经
临床表现多为高侵袭和转移性,治疗效果较差,是放弃治疗率最高的肿瘤
好发于婴幼儿,多为散发,约1-2%病例伴有阳性家族史
NB发生的分子机制尚不明确
某些家族性NB患者遗传了突变的肿瘤易感基因,如PHOX2B
散发患者发病可能同时由胚系突变和体细胞突变引起的,其基因改变非常复杂
基因扩增
染色体1p36和11q23的杂合性丢失
17q的遗传物质的获得
未能发现一个特征性的疾病相关的分子标志
ALK(anaplastic lymphoma kinase)基因点突变是NB发病的重要分子机制
ALK是家族性NB的疾病易感基因
ALK点突变见于15%左右的散发性患者
ALK点突变后使ALK激酶自身激活,在体外能使细胞发生肿瘤转变,体内能诱导小鼠肿瘤形成
Nature, 2008, 455(7215):975-8. Nature, 2008, 455(7215):930-5.
Nature, 2008, 455(7215):971-4. Nature, 2008, 455(7215):967-70.
ALK小分子抑制剂的临床应用
ALK 在多种恶性肿瘤中表达(ALCL, DLBCL, IMT, NB, LC)
ALK激酶抑制剂作为靶向治疗药物,III期临床结果提示,疗效好,毒副反应很小,不影响患儿的生长和发育
设想,能否将ALK小分子抑制剂用于NB治疗
89例NB患者标本有45例提示有ALK异常表达
DNA测序分析发现有2例ALK基因点突变
患者
基因位置
碱基变化
蛋白改变
NB6
Exon 23
3522C>A
F1174L
NB81
Exon 24
3735C>A
F1245L
76例NB标本中检出21例ALK基因增多,基因增多/扩增
ENQUA标准
基因状态
拷贝数
正常/无扩增
目标基因拷贝数等于2号染色体拷贝数
增多
目标基因拷贝数为2号染色体拷贝数的2-4倍
扩增
目标基因拷贝数超过2号染色体拷贝数的4倍
15/45例ALK基因增多和1/45例扩增,14/基因扩增或增多
Cancer Cell, 2002;2:447–50
NB中ALK基因和蛋白异常都可活化下游AKT/mTOR通路
NB中ALK基因异常表现为
点突变:2/38例,伴基因增多,不伴ALK基因增多,伴ALK蛋白异常表达及下游AKT/mTOR信号通路活化
增多:21/76例,15/基因增多/扩增,临床预后差,与ALK蛋白过表达、磷酸化和下游AKT/mTOR通路蛋白活化正相关。
ALK蛋白水平异常表现为过表达(45/89例)和磷酸化(14/89例)
ALK基因和蛋白异常都可活化下游AKT/mTOR通路
小结:NB与ALK