文档介绍：5-HT受体拮抗剂
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近年来,恶性肿瘤的缓解率升高与化疗药物进展及大剂量化疗的应用相关,而许多化疗药物,由于其细胞毒性所引起的严重恶心呕吐常常使患者不能化疗而中止化疗计划。止吐治疗的目的是来预防或者减少与化疗有关的恶心、呕吐的频率和强度, 从而完成治疗。
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传统抗呕吐药主要包括抗组胺药、抗胆碱能药、镇静剂、多巴胺受体拮抗剂和激素类,无论单一或联合用药,抗呕吐效果较低,尤其对强致吐药顺铂诱发的呕吐难以取得满意疗效,且毒副作用较大。随着对化疗性呕吐的病理、生理方面研究的深入,对5-羟色胺(5-HT)与呕吐发生之间关系的不断认识,一类新的高效低毒抗呕吐药5-HT受体拮抗剂迅速发展,日益引起人们的重视,本文对此作一介绍。
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呕吐是胃贲门张开与腹部肌肉猛烈用力收缩引起的胃内容物经食管及口腔向外排出。
呕吐中枢发动呕吐可直接由于各种传入神经的刺激;也可以间接由于其邻近位于第四脑室尾缘化学感受器触发区(CTZ)把各种外来的化学物质或内生代谢产物的刺激, 传达给呕吐中枢而引起。
以往,认为CTZ区的受体主要是多巴胺(DA)受体,使用多巴胺受体阻断剂胃复安确收到良好效果。随着对呕吐生理学研究认识,发现CTZ有5-羟色胺受体。
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5-羟色胺(5-HT)是人体内一种重要的中枢递质,根据目前的分类方法,其受体分为5-HT1、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4等四种类型及若干亚型。
其中,5-HT3受体最初被称为M-受体。
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5-HT3受体属于一种配基调控的离子通道型受体,广泛分布于中枢神经系统(小脑后支区AP)、孤束核(NTS)和外周神经系统(迷走神经、交感神经、副交感神经、肠神经等)的神经细胞上,介导5-HT诱发的去极化效应。
这一效应可由2-甲基-5-HT所激动,又可被其选择性拮抗剂所拮抗。
随着对化疗所致呕吐的病理、生理方面研究的深入,对5-羟色胺与发生呕吐之间的关系也不断地被认识。有关呕吐的生理和解剖学研究表明,中枢和外周神经系统都参与了呕吐作用。
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肿瘤的化疗和放疗通过以下两条途径诱发呕吐:
其一,引起体内某些细胞(如肠粘膜上的嗜铬细胞)释放5-HT,后者直接或通过兴奋腹部迷走神经兴奋AP和NTS。
其二,直接作用化学感受器诱发区(CTZ) 而兴奋AP和NTS, AP和NTS将兴奋传递至呕吐中枢(VC),产生呕吐。
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放疗、化疗
嗜铬细胞
5-HT
迷走神经兴奋
呕吐
CTZ
AP和NTS
5-HT3拮抗剂
5-HT3拮抗剂
5-HT3受体拮抗剂通过作用于迷走神经上的5-HT3受体抑制迷走神经传入纤维的兴奋,或通过作用于AP和NTS上的5-HT3受体抑制二者的兴奋,阻断向呕吐中枢的传入冲动,抑制了呕吐。
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目前,至少有8种5-HT3拮抗剂进入临床研究苯甲酰胺衍生物:batanopride(BMY-25801)、zacopride (AHR-11190)、RG12915。
非苯甲酰胺类药物:呕必停(tro-pisetron,,ICS 205-90)、枢复宁(ondansetr-on,GR 38032F)、康泉(granisetron, BRL43694A)、MDL 7222及MDL 73147。
Batanopride由于有心血管毒性,临床应用受到一定限制。Zacopride剂量效应关系尚不明确,尚在继续观察。RG 12915系新研制的5-HT3拮抗剂,尚在试用,最佳应用剂量尚未确定。MDL 72222和MDL 73147目前临床资料尚少,需进一步观察证实。
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非苯甲酰胺类5-HT3受体拮抗药物
1、恩丹西酮、昂丹司琼(枢复宁、枢丹、欧贝、富米汀)
2、托烷司琼(欧必亭)
3、格拉司琼(康泉