文档介绍：克拉维酸
一、简介
克拉维酸是从链霉菌的代谢产物中分离出的一种抗生素。它的抗菌谱广,但活性很弱,其特点是能抑制革兰氏阴性菌和葡萄球菌产生的许多β-内酰***酶,是第一个应用于临床的β-内酰***酶抑制剂,至今仍在广泛应用。例如,目前临床上使用的Augmentin和Timentin就是它分别与羟氨苄青霉素和替卡西林的复配制剂。与青霉素类、头孢菌素类合用极大地提高了抗茵活性,可使其最低抑菌浓度(MIC)明显下降,药物可增效几倍至十几倍,使耐药菌株恢复其敏感性。
克拉维酸具有以下特点:(1)具有新的β-内酰***结构,(2)本身是一种广谱抗生素,但抗菌活性较弱;(3)对β-内酰***酶的特异性高,(4)对多种内酰***酶均有抑制作用,即抑制酶谱较广,(5)在低浓度时即能抑制β-内酰***酶的活力,(6)酶的抑制作用是进行性而不可逆的。
二、结构
克拉维酸(clavulanic acid,CA)分子为一个稠合双环β-内酰***结构,它以氧原子取代了青霉素及头孢菌素噻唑环中的硫原子,具有作为β-内酰***酶抑制剂所必须的3R,5R立体化学结构。
克拉维酸的结构图
对克拉维酸β-羟基亚乙基侧链上的羟基改造得到一系列衍生物,其中与衍生物比克拉维酸抑制β-内酰***酶活性更高。
三、抗菌作用
克拉维酸对革蓝氏阳性菌与阴性菌都有活性,属于广谱抗生素,但活性很弱,其抗菌谱见下表
克拉维酸的抗菌谱
克拉维酸对革兰氏阳性菌(如金葡球菌)产生的β—内酰***酶与革兰氏阴性茵产生的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ及V型β—内酰***酶有强大的抑制作用,但对I型头孢菌素酶的抑制作用甚弱。
克拉维酸可使不耐β—内酰***酶的抗生素如青霉素G、氨苄西林、阿莫西林或头孢菌素Ⅱ(头孢噻吩)的抗茵谱增广,抗菌活性增强,且对多种产β—内酞***酶的细菌产生明显地增效作用,如金葡菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、流感杆菌及脆弱杆菌等。但对阿莫西林或头孢噻啶敏感菌,与克拉维酸合用并无增效作用。
克拉维酸与青霉素类联用,显示出增效作用(见下表)
四、克拉维酸作用机理
CA同β-内酰***酶的活性位点有很高亲和力,能与β-内酰***酶的催化中心相结合,以竞争性抑制剂方式发挥作用。它通过其β-内酰***羰基与酶分子中的丝氨酸羟基发生反应打开β-内酰***环而使酶酰化(见下图)。该反应类似于β-内酰***酶同敏感底物如青霉素之间的反应。对于
β-内酰***类抗生素底物,酰基-酶复合物迅速水解,释放出酶和无抗菌活性的产物;而由CA与酶形成的酰基-酶复合物则相对比较稳定,水解很慢,或者因为β-内酰***环的水解及随后口恶唑烷环的打开使暴露出的反应基团同酶发生进一步反应而使复合物更加稳定。产生这种类型抑制作用的化合物被称为***性抑制剂或依赖失活作用机理的灭活剂。由于这些反应具有时间依赖性,因此CA可称是一个进行性抑制剂。
CA与β-内酰***酶之间的相互作